新藥開發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。
為什么這樣說呢？
目前，成功研發(fā)一款1類新藥，平均需要10年時(shí)間，耗資26億美元。
新藥研發(fā)至少包括如下6個(gè)環(huán)節(jié)：
(1)新藥發(fā)現(xiàn)(discovery )
(2)新藥的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控(chemical, manufacture and control, CMC)
(3)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)（動(dòng)物藥理學(xué)和毒性）
(4)臨床試驗(yàn)(1期、2期和3期臨床試驗(yàn))
(5)申報(bào)上市
(6)市場(chǎng)推廣
每一個(gè)環(huán)節(jié)的失敗都會(huì)導(dǎo)致新藥研發(fā)整體的失敗。
即使是成功進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的新藥，最終也只有10%的概率獲批上市。
下面，我們以新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)階段為例，來聊聊新藥研發(fā)的復(fù)雜性和系統(tǒng)性。
一、臨床試驗(yàn)1、2、3期
臨床試驗(yàn)階段是新藥開發(fā)耗費(fèi)資金最多的階段(約占60%)，也是耗時(shí)最長的階段(通常需要5-6年)。
新藥獲批上市前，通常需要開展1期、2期和3期臨床試驗(yàn)。
1. 臨床試驗(yàn)1期
臨床試驗(yàn)1期是首次將新藥用于人體的臨床試驗(yàn)階段，通常需要入組20-80患者的小樣本人群。
臨床試驗(yàn)1期的主要目標(biāo)是評(píng)估新藥在人體內(nèi)的安全性和耐受性。
安全性通過記錄患者發(fā)生的不良事件(AE)來體現(xiàn)。
耐受性通過人體劑量遞增試驗(yàn)(如3+3劑量遞增)發(fā)現(xiàn)人體最大耐受劑量。
臨床試驗(yàn)1期也會(huì)初步評(píng)估新藥的療效，并在后續(xù)的2期和3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步確證療效。
同時(shí)，臨床試驗(yàn)1期會(huì)研究新藥的藥理學(xué)，即PK(藥代動(dòng)力學(xué))和PD(藥效學(xué))。
PK就是評(píng)估藥物在人體內(nèi)的ADME。
ADME=Absorption（吸收）, Distribution（分部）, Metabolism（代謝）和Excretion（排泄），有時(shí)也考慮Toxicity（毒性）和Liberation（釋放），也被簡(jiǎn)寫為LADME, ADMET或LADMET。
比如，一個(gè)口服的小分子藥物，PK就是評(píng)估口服小分子藥物后在胃腸道的吸收、進(jìn)入血液后在人體組織中的分布、之后在肝臟等器官的代謝、最后通過尿、汗液、膽汁、乳汁，甚至呼吸等排泄出體外。
藥效學(xué)，即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics），是研究藥物對(duì)疾病的效果及藥物劑量對(duì)療效的影響。PD研究的內(nèi)容主要包括：
（1）觀測(cè)生理機(jī)能的改變。
如新藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮還是抑制；對(duì)心肌收縮力或胃腸道運(yùn)動(dòng)是加強(qiáng)還是減弱；對(duì)血管或支氣管是擴(kuò)張還是收縮等。
（2）測(cè)定生化指標(biāo)的變化。
如血糖、電解質(zhì)；生理活性物質(zhì)，如血管緊張素、前列腺素、環(huán)磷苷濃度的改變等。
（3）觀測(cè)組織形態(tài)學(xué)變化。
如血細(xì)胞大小、甲狀腺大小、腎上腺皮質(zhì)萎縮等。
二、臨床試驗(yàn)2期
臨床試驗(yàn)2期，又稱為探索性臨床試驗(yàn)，是在比臨床試驗(yàn)1期更大的人群(通常需要入組100-300位患者)驗(yàn)證新藥的安全性和療效。
臨床試驗(yàn)2期的主要目標(biāo)，是在1期探索到的安全劑量范圍內(nèi)，確定新藥產(chǎn)生療效的最佳劑量。
三、臨床試驗(yàn)3期
III期臨床試驗(yàn)，通常要入組1,000-3,000受試者(根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)終點(diǎn)計(jì)算樣本量)，其結(jié)果決定新藥能否最終獲批上市。
III期臨床試驗(yàn)，又稱為確證性臨床試驗(yàn)，主要用來回答一個(gè)問題：新藥的受益/風(fēng)險(xiǎn)比如何？
如果受益＞風(fēng)險(xiǎn)，則會(huì)獲批上市。
如果獲益＜風(fēng)險(xiǎn)，則會(huì)被拒絕上市。
二、臨床試驗(yàn)的主要完成哪些工作？
無論是1期、2期，還是3期臨床試驗(yàn)，都包括如下幾部分：
(1) 受試者篩選
這是一個(gè)看似簡(jiǎn)單、但會(huì)是臨床試驗(yàn)進(jìn)度的限速步驟之一。
完全符合入組要求的“完美患者”其實(shí)并不多。常常需要專業(yè)的受試者招募公司從研究中心（臨床試驗(yàn)實(shí)施的醫(yī)院）之外的地方醫(yī)院尋找合適的受試者。
(2) 研究藥物用藥
不同的研究藥物有不同的劑型和使用方法。
確保受試者按照要求按時(shí)按量用藥，也是臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵之一。
(3) 新藥安全性和療效數(shù)據(jù)的記錄
記錄臨床試驗(yàn)期間受試者的安全性和療效數(shù)據(jù)，是體現(xiàn)研究者(醫(yī)生)和臨床試驗(yàn)運(yùn)營團(tuán)隊(duì)專業(yè)性的重要方面之一。
(4)數(shù)據(jù)的收集和分析
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集需要借助專業(yè)的線上數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)(EDC, electronic data capture)。EDC的根據(jù)病理報(bào)告表(CRF, case report form)的內(nèi)容來設(shè)計(jì)。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析需要數(shù)據(jù)(DM, data manager )和生物統(tǒng)計(jì)(biostatistician)共同完成。
(5)結(jié)果報(bào)告
臨床試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告由醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)(CRP, clinical research physician )主導(dǎo)完成。
臨床試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)的文件主要是臨床研究報(bào)告(CSR, clinical study report)。
三、臨床試驗(yàn)會(huì)涉及哪些功能團(tuán)隊(duì)？
臨床試驗(yàn)需要多個(gè)不同職能的團(tuán)隊(duì)高效合作，包括：
醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)(臨床研究醫(yī)生)、臨床運(yùn)營、研究者(參與臨床試驗(yàn)的臨床醫(yī)生)、統(tǒng)計(jì)師、數(shù)據(jù)經(jīng)理、注冊(cè)團(tuán)隊(duì)、藥物警戒、醫(yī)學(xué)寫作、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證團(tuán)隊(duì)等。
? 醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)：負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、醫(yī)學(xué)監(jiān)察、數(shù)據(jù)解讀和報(bào)告等。
? 臨床運(yùn)營：負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)、實(shí)施、研究中心管理、數(shù)據(jù)監(jiān)查等。
? 研究者：參與臨床試驗(yàn)的臨床醫(yī)生，分為主要研究者（PI）和協(xié)助研究者（sub-I)，是臨床試驗(yàn)的具體執(zhí)行人，負(fù)責(zé)受試者的治療和安全。
? 統(tǒng)計(jì)師：又稱為生物統(tǒng)計(jì)師，根據(jù)臨床試驗(yàn)方案對(duì)療效和安全性終點(diǎn)的要求，對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
? 數(shù)據(jù)經(jīng)理：負(fù)責(zé)監(jiān)查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在EDC系統(tǒng)的錄入是否規(guī)范，并對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題提出質(zhì)疑和修正建議。
? 注冊(cè)團(tuán)隊(duì)：負(fù)責(zé)監(jiān)督臨床試驗(yàn)按照藥監(jiān)局的法規(guī)和指南開展，并負(fù)責(zé)與藥監(jiān)局直接溝通，申請(qǐng)臨床試驗(yàn)許可或新藥上市許可。
? 藥物警戒：對(duì)臨床試驗(yàn)過程中受試者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良時(shí)間（SAE, severe adverse event）進(jìn)行監(jiān)管，確保SAE報(bào)告的規(guī)范性，并負(fù)責(zé)向藥監(jiān)局匯報(bào)SAE的整體情況和受試者的整體安全性。
? 醫(yī)學(xué)寫作：負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)相關(guān)文件的撰寫，如試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊(cè)、研究報(bào)告等。
? 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證（QA, quality assurance) ：負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的稽查，包括GCP執(zhí)行情況、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)報(bào)告等。
結(jié)語
新藥臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)極為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要多團(tuán)隊(duì)的密切配合，才能把一款新藥成功開發(fā)出來。
在我國，新藥研發(fā)是一個(gè)正在逐步興起的高科技領(lǐng)域。
祝愿你也能在這個(gè)冉冉升起的行業(yè)中尋找到自己的機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)自己的價(jià)值。
