Oral Treatment With Alpha-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy: The SYDNEY 2 Trial
α-硫辛酸的口服治療可改善癥狀性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病
DOI:?10.2337/dc06-1216
摘要：
目的?—該試驗的目的是評估α-硫辛酸（ALA）對患有遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)?。―SP）的糖尿病患者的積極感覺癥狀和神經(jīng)病變的影響。
研究設(shè)計與方法?—在這項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗中，俄羅斯和以色列的181位糖尿病患者每天接受600 mg（n?= 45）（ALA600），1200 mg（n?= 47天（ALA1200）和1,800毫克（ALA1800）ALA（n?= 46）或安慰劑（n?= 43），在1周安慰劑磨合期后5周。主要結(jié)局指標是總癥狀評分（TSS）與基線相比的變化，包括刺痛，灼痛，感覺異常和足部麻木。次要終點包括TSS的個別癥狀，神經(jīng)病癥狀和變化（NSC）評分，神經(jīng)病障礙評分（NIS）以及患者的整體療效評估。
結(jié)果—治療組之間的平均TSS基線無顯著差異，ALA600平均下降4.9點（51％），ALA1200平均下降4.5（48％），而ALA1800平均下降4.7（52％），相比之下2.9點（32）安慰劑組）（所有P?<0.05 vs.安慰劑）。相應(yīng)的響應(yīng)率（TSS降低≥50％）分別為62％，50％，56％和26％。還指出了刺傷和燒傷疼痛，NSC評分以及患者對療效的整體評估，這有利于所有三個ALA組的顯著改善。NIS的數(shù)量減少了。安全性分析顯示惡心，嘔吐和眩暈的劑量依賴性增加。
結(jié)論—?ALA口服治療5周改善了DSP患者的神經(jīng)病變癥狀和缺陷。每天一次600 mg的口服劑量可以提供最佳的風(fēng)險-收益比。
ALA，α-硫辛酸；DSP，遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病；NIS，神經(jīng)病障礙評分；NSC，神經(jīng)病癥狀和變化；TSS，總癥狀評分
四名糖尿病患者中至少有一名患有遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)?。―SP），這是一個主要的健康問題。DSP可以與難以忍受的神經(jīng)性疼痛相關(guān)聯(lián)，并且是負責(zé)既大量的發(fā)病率和死亡率增加（1?-?4）。神經(jīng)性疼痛影響了16％的糖尿病患者（5），并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生了重大影響，特別是通過引起睡眠干擾和生活享受（6）。疼痛是具有重要臨床意義的主觀癥狀，通常會刺激患者尋求醫(yī)療保健。然而，慢性疼痛DSP的藥理學(xué)治療仍然是醫(yī)師的挑戰(zhàn)（7）。
基于DSP的發(fā)病機制（8），幾種治療方法已經(jīng)被開發(fā)，包括抗氧化劑如α硫辛酸（ALA），以減少氧化應(yīng)激增加（3，9?-?13）。這些藥物被設(shè)計為有利地影響疾病的潛在病理生理，而不僅僅是減輕疼痛。在可預(yù)見的將來，大多數(shù)糖尿病患者可能無法達到近乎正常的血糖水平。因此，盡管持續(xù)存在高血糖，這些化合物仍可提供有效的優(yōu)勢。
最近的一項薈萃??分析包括來自4個隨機臨床試驗（14）的1,258例有癥狀DSP的糖尿病患者，其中包括首次有癥狀的糖尿病性神經(jīng)?。⊿YDNEY）研究（15），表明每天600毫克靜脈輸注3周的ALA治療減少了具有臨床意義的疼痛，感覺異常和麻木感。假定該藥物具有潛在地影響潛在的神經(jīng)病變的潛力，則這種作用伴隨著神經(jīng)病變的改善。但是，除了使用600 mg ALA tid進行的小型口服先導(dǎo)研究（ORPIL）（16），尚未確定ALA口服治療對有癥狀DSP患者的神經(jīng)性癥狀和缺陷的療效和劑量反應(yīng)。因此，我們在1周安慰劑磨合期后的5周內(nèi)，使用ALA（600、1,200和1,800 mg qd）治療進行了四組，隨機，雙盲，安慰劑對照的劑量反應(yīng)試驗。
研究設(shè)計和方法
SYDNEY 2試驗是一項四臂平行組，隨機，雙盲，安慰劑對照的多中心試驗，使用三劑口服ALA（硫辛酸HR； MEDA Pharma，德國巴特洪堡，德國）。主要終點是使用總癥狀評分（TSS）與基線相比的變化，對接受ALA和安慰劑的各組進行確認性比較。
在獲得以色列耶路撒冷哈達薩大學(xué)倫理委員會和以色列霍隆沃爾夫森醫(yī)學(xué)中心以及俄羅斯莫斯科衛(wèi)生部國家倫理委員會的批準并獲得知情同意后，181名糖尿病患者和癥狀性DSP是從以色列的兩個中心和俄羅斯的三個中心招募的。所有患者均接受每日一次安慰劑治療1周（單盲磨合期）。此后，將合格的患者隨機分配到連續(xù)5周內(nèi)每天接受以下治療：ALA 600 mg（ALA600），1,200 mg（ALA1200），1,800 mg（ALA1800）或安慰劑（雙盲治療階段）。選擇5周的治療時間是因為在先前的研究中，
篩查訪視的納入標準為年齡在18至74歲之間，按照美國糖尿病協(xié)會標準定義的糖尿?。?型或2型），糖尿病病程≥1年，HbA?1c（A1C）<10％，癥狀性DSP可歸因于糖尿病全面評估其他原因引起的神經(jīng)病變，TSS> 7.5分，下肢神經(jīng)病變損害評分（NIS）評分（NIS?[LL]）≥2分，根據(jù)針刺試驗的疼痛感不存在或減輕。在1周磨合后的隨機訪視中，受試者必須符合以下所有標準：TSS≥5分；TSS范圍（磨合期間的最大TSS-最小TSS）<3分；在過去的3個月中，TSS的四種癥狀中有一種以上必須連續(xù)發(fā)生，足夠的依從性為85–100％。除其他外，排除標準是混雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)病。任何原因的肌??；周圍血管疾病嚴重到足以引起間歇性lau行缺血性潰瘍或肢體缺血；最近一個月內(nèi)有嚴重的肝臟或腎臟疾病，抗氧化劑治療或戊氧茶堿；在最近3個月內(nèi)使用≥50 mg ALA或使用含γ-亞麻酸的物質(zhì)。
結(jié)果指標
主要結(jié)局指標。
主要終點是TSS，它是四種主要的陽性神經(jīng)病變感官癥狀的存在，嚴重程度和持續(xù)時間的總和：灼痛/刺痛，灼痛，感覺異常和睡眠麻木。在篩選時，研究治療開始前的基線以及治療1、2、3、4和5周后評估TSS。在篩選時和研究結(jié)束時確定所有其他參數(shù)（見下文）。
次要結(jié)果指標。
如前所述，根據(jù)臨床神經(jīng)病評估評估NIS和神經(jīng)病癥狀與變化（NSC）評分（15）。NIS是以下一組標準檢查的總成績：肌肉強度（0 =正常至4 =癱瘓），反射（0 =正常至2 =缺乏增強）以及觸摸壓力，振動，關(guān)節(jié)位置和運動，食指和大腳趾的針刺和針刺（每種模式中的0 =正常到2 =缺失），并且在身體的兩側(cè)進行打分。NSC分數(shù)（數(shù)量，嚴重性和變化）來自對38個問題（肌肉無力，問題1-19，感覺，問題20-29和植物神經(jīng)癥狀問題30-38）的答案（15）。
此外，還進行了神經(jīng)傳導(dǎo)研究（脛骨和腓神經(jīng)的振幅，速度和潛伏期以及腓腸神經(jīng)的振幅和潛伏期）。所有神經(jīng)系統(tǒng)評估均由經(jīng)過培訓(xùn)和認證的神經(jīng)科醫(yī)生完成。明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的閱讀和質(zhì)量保證中心對所有回答的臨床神經(jīng)病評估手冊進行了審查?；颊邔Ο熜У目傮w評估為非常好/良好，滿意或不足。
DSP是根據(jù)Dyck等進行的。（17，18）：階段0（無神經(jīng)?。?，階段1（無癥狀性神經(jīng)?。A段2A（癥狀性神經(jīng)?。耗_跟上可能行走），臺2b（癥狀性神經(jīng)病：步行上腳跟不可能的），和第3階段（禁止神經(jīng)病）。
安全參數(shù)
在研究開始和結(jié)束時，應(yīng)監(jiān)測生命值，包括坐立3分鐘后的收縮/舒張壓和心率，體重和標準實驗室參數(shù)。在整個研究中監(jiān)測不良事件。
統(tǒng)計分析
驗證性分析基于ALA組和安慰劑之間從基線到治療結(jié)束的TSS變化的比較，包括中心作用，但沒有治療中心相互作用。TSS的治療差異為1.83點（最大單一癥狀的一半），被認為對治療具有臨床意義。對于所有功效變量，意向性治療人群的分析是主要的。為了減少差異，將ANCOVA與基線作為協(xié)變量。如果缺少研究結(jié)束（第5周）的數(shù)據(jù)，則采用最后一個結(jié)轉(zhuǎn)原則。為了確定作用的開始，每個時間點的分析都類似于初級分析。此外，通過應(yīng)用中心調(diào)整的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗比較治療組之間的有效率（TSS≥50％改善）。在次要變量中，TSS和NSC得分的子得分與確認分析類似地進行了分析。顯著性水平（雙面）設(shè)置為α= 0.05。
結(jié)果—
在篩查的227例患者中，有40例不符合進入磨合期的條件，主要是由于A1C≥10％或伴有嚴重的肝或腎疾病。因此，有187名患者進入了磨合期。其中，有6名患者由于TSS不穩(wěn)定或撤消同意而沒有隨機分配。在181名隨機分配的患者中，共有15名（8％）受試者在治療期間停藥，有166名患者完成了試驗。大多數(shù)患者（12）因不良事件而停藥：安慰劑組1例，ALA600組0例，ALA1200 5例，ALA1800 6例。ALA1800組的一名患者由于缺乏療效而未能完成試驗；由于其他原因，ALA1200和ALA1800組中的每一位患者均停藥。
患者的臨床特征示于表1。作為均一性的標志，除口服抗糖尿病藥（P?= 0.018）和BMI（P?= 0.036，表1）治療外，所列任何參數(shù)均未見明顯差異。
各組之間的平均基線TSS及其各個子評分也沒有顯著差異。治療5周后，與安慰劑組相比，在所有活動組中觀察到的刺傷/刺痛和灼痛的平均TSS及其亞評分均顯著降低（所有P?<0.05）（表2）。三個ALA組和安慰劑組之間的感覺異常和麻木感沒有顯著差異。
圖1顯示了安慰劑磨合和隨機雙盲試驗期間的平均TSS水平。在第2-5周，ALA600，ALA1200和ALA1800組與安慰劑相比，TSS顯著降低（P?<0.05），而在ALA1800組與安慰劑相比，在第1?周時，TSS顯著降低（P?<0.05）。
在任何檢查的時間點，三個ALA組之間的平均TSS變化均未觀察到顯著差異。定義為5周后TSS降低≥50％的緩解率是ALA600為62％，ALA1200為50％和ALA1800為56％，而安慰劑組為26％（P<0.05）。表3給出了NSC評分，NIS和NIS?[LL]在篩選時的平均水平及其在治療5周后的變化。篩選時各組之間無顯著差異。與安慰劑組相比，所有ALA組的NSC數(shù)目，嚴重性和變化都有相似的顯著改善（除PLA值，所有P?<0.05，ALA1800中的NSC數(shù)目除外：P= 0.08）。對于NIS的變化，ALA1200顯著改善（P?<0.05），而ALA1800與安慰劑相比有臨界改善（P?= 0.055）。關(guān)于NIS?[LL]的變化，在ALA600組中發(fā)現(xiàn)了具有臨界意義的趨勢（P?= 0.07 vs.安慰劑）。著眼于NIS?[LL]的感覺功能，ALA600與安慰劑之間存在顯著差異（P?<0.05），而ALA1200與安慰劑相比有明顯改善（P= 0.09）。對于任何神經(jīng)傳導(dǎo)研究，組間均無顯著差異（數(shù)據(jù)未顯示）?；颊邔Π参縿┙M的總體評價為非常好/好，滿意和不足的百分比分別為29％，40％和32％，ALA600組分別為62％，27％和11％， ALA1200組為56％，31％和13％，ALA1800組為71％，21％和9％（所有ALA劑量與安慰劑相比P?<0.05）。
安慰劑組出現(xiàn)治療不良事件的發(fā)生率為9（21％），ALA600組為12（27％）（P?= 0.53 vs.安慰劑），ALA1200組為20（43％）（P?= 0.03與安慰劑相比）和ALA1800組中的25（54％）（相對于安慰劑，P?= 0.001）。世界衛(wèi)生組織推薦用語中出現(xiàn)的緊急治療不良事件發(fā)生率（任何組中均> 10％）隨著劑量的增加而增加，并且惡心分別為0、6（13％），10（21％）和22（48％）（與安慰劑相比，所有ALA組的P?<0.05）；嘔吐0、1（2％），2（4％）和12（26％）（對于ALA1800與安慰劑，P?<0.05）;?眩暈分別為0、2（4％），2（4％）和5（11％）（ALA1800與安慰劑的P?= 0.056）。
結(jié)論—
SYDNEY 2試驗的結(jié)果表明，在5周內(nèi)接受ALA口服治療可改善TSS對糖尿病DSP患者的積極感覺癥狀?？傮w效果不是劑量依賴性的，因為所有活性組之間的平均TSS變化沒有差異。使用ALA1800的1周后以及使用ALA600和ALA1200的2周后，TSS均得到了顯著改善。在TSS的個體癥狀中，疼痛得到改善，但感覺異常和麻木沒有改善。此外，ALA改善了NSC和神經(jīng)病損害評分（NIS和NIS?[LL]）。
在兩個神經(jīng)性癥狀和赤字的迅速改善的機制可能與神經(jīng)血流量由ALA（抗氧化作用調(diào)節(jié)的改善19?-?26）。在厄貝沙坦和硫辛酸在內(nèi)皮功能障礙中的研究（ISLAND），每天300 mg ALA的單藥口服治療以及與厄貝沙坦（150 mg /天）聯(lián)合使用的代謝綜合征患者導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性藥物顯著增加與安慰劑治療4周后相比，流動介導(dǎo)的肱動脈血管舒張分別增加了44％和75％。這種作用伴隨著白細胞介素6和纖溶酶原激活物1血漿水平的降低，表明該藥物可通過抗炎和抗血栓形成機制改善內(nèi)皮功能障礙（27）。600毫克ALA的靜脈內(nèi)輸注施加糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變（患者對微循環(huán)的急性效果28，29）。糖尿病中一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能受損是由于血管氧化應(yīng)激增加所致。在這一點上，急性輸注ALA可改善糖尿病患者一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用（30）。
安全性分析顯示，低劑量總體上有利的安全性。ALA600的患者均未中止研究，而較高劑量的ALA1200和ALA1800治療期間的不良事件分別導(dǎo)致47名中的5名（11％）和46名（6％）（13％）退出研究。最常見的不良事件是惡心的發(fā)生率呈劑量依賴性增加。而在ALA600上，這一比率是輕微的（13％），在每日1,200 mg和1,800 mg qd時明顯更高，分別達到21％和48％。口服1,200 qd的患者中，有1,200 mg qd（21％）的不良事件發(fā)生率略高于先前在糖尿病性神經(jīng)病中的α-硫辛酸（ALADIN II）研究中報告的發(fā)生率（31）和ALADIN研究中觀察到的15％靜脈給予1,200 qd的患者（32）。但是，由于不同的給藥途徑和所用的口服藥物制劑，無法對這些研究進行直接比較。這項研究中使用的ALA口服HR（高釋放）制劑是專門為減少常規(guī)制劑口服后藥物血漿水平相對較高的可變性而開發(fā)的。變異系數(shù)從飲用溶液的59％降至HR制劑的22％（R。Hermann，未發(fā)表的觀察結(jié)果）。
鑒于先前使用鎮(zhèn)痛藥治療神經(jīng)性疼痛的研究，我們認為3周后神經(jīng)病性癥狀至少減少50％的緩解具有臨床意義。根據(jù)這個定義，接受ALA治療的患者的緩解率為50-62％，接受安慰劑的患者為26％。600毫克口服ALA qd所需治療的數(shù)量為2.7。從長期來看，觀察到的ALA對神經(jīng)性癥狀和缺陷的有利的短期作用是否可以轉(zhuǎn)化為減緩糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的進展，這一點尚不清楚。但是，我們發(fā)現(xiàn)改善神經(jīng)功能缺損（如感覺功能受損）的情況令人鼓舞，因為這些是發(fā)展神經(jīng)性足潰瘍的主要危險因素（33）。
總而言之，該試驗證明，在過去5周內(nèi)每天服用600-1,800 mg劑量的ALA每天一次口服治療神經(jīng)性癥狀的功效與以前3周內(nèi)每天600 mg /天的靜脈內(nèi)治療的療效相當。報告（14）。值得注意的是，這種改善在1到2周內(nèi)具有臨床意義和可證明性。在沒有劑量反應(yīng)的情況下，并且由于較高的劑量導(dǎo)致胃腸道副作用的發(fā)生率增加，因此每天600 mg似乎是最合適的口服劑量。
圖1-
在安慰劑磨合和試驗的隨機雙盲期間，每周平均TSS水平。*?ALA600，ALA 1200和ALA1800與安慰劑的P?<0.05；**?ALA1800與安慰劑相比P?<0.05。
