高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。
一、HUA定義
根據(jù)流行病學(xué)資料，既往HUA定義為正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420umol／L，女性>360umol／L。因尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420 umoL／L(不分性別)，超過此值可引起尿酸鹽結(jié)晶析出，在關(guān)節(jié)腔和其他組織中沉積。因此將血尿酸水平>420 umol／L(7 mg／d1)定義為HUA(不分性別)。
三、HUA系統(tǒng)性損害的病理生理
尿酸由飲食攝人和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生。約2／3尿酸通過腎臟排泄，其余由消化道排泄。尿酸經(jīng)腎小球濾過、近端腎小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分從尿液中排出情況下，體內(nèi)尿酸產(chǎn)生和排泄保持平衡。凡導(dǎo)致尿酸生成過多和／或排泄減少的因素均可導(dǎo)致HUA。
當(dāng)血尿酸超過飽和濃度，尿酸鹽晶體析出可直接黏附、沉積于關(guān)節(jié)及周圍軟組織、腎小管和血管等部位，趨化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞；細(xì)胞與晶體相互作用后釋放致炎癥因子(如IL-1β、IL-6等)以及金屬蛋白酶9、水解酶等，引起關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)、腎臟以及血管內(nèi)膜等急慢性炎癥損傷。
HUA引起心、腦、腎等多器官損害的機(jī)制包括促進(jìn)氧自由基生成、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、上調(diào)內(nèi)皮素并下調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)；引起LDL-C氧化修飾，導(dǎo)致動脈粥樣硬化；損害線粒體、溶酶體功能，引起腎小管上皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞凋亡等；激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管重構(gòu)、器官受損；促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血小板聚集黏附。
導(dǎo)致血尿酸升高的因素
尿酸生成過多：特發(fā)性、富含嘌呤飲食、次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HPRT)缺乏癥、5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)合成酶亢進(jìn)癥、溶血、淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病、真紅細(xì)胞增多癥、銀屑病、Paget’s病、糖原貯積癥(III、Ⅳ、Ⅶ型)、橫紋肌溶解、運動、飲酒、肥胖。
尿酸排泄減少：特發(fā)性、腎功能不全、多囊腎病、糖尿病、尿崩癥、高血壓、饑餓性酮癥、酸中毒(乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒)、鉛中毒、鈹中毒、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、妊娠中毒癥、巴特綜合征、唐氏綜合征、肉狀瘤病。
混合性機(jī)制：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏、飲酒、休克。
(二) 痛風(fēng)
HUA患者出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎)、尿酸性腎病和腎結(jié)石稱為痛風(fēng)，也有學(xué)者僅將痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎稱為痛風(fēng)。
HUA患者突發(fā)足第一跖趾、踝、膝等單關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，即應(yīng)考慮痛風(fēng)可能，長期反復(fù)發(fā)作的患者可逐漸累及上肢關(guān)節(jié)，伴有痛風(fēng)石形成。
根據(jù)病程，痛風(fēng)可分為4期：
(1)無癥狀HUA期；
(2)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期；
(3)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期；
(4)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期。
痛風(fēng)診斷要點如下：
痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：中青年男性多見，常首發(fā)于第一跖趾關(guān)節(jié)，或踝、膝等關(guān)節(jié)。起病急驟，24 h內(nèi)發(fā)展至高峰。初次發(fā)病常累及單個關(guān)節(jié)，持續(xù)數(shù)天至數(shù)周可完全自然緩解，反復(fù)發(fā)作則受累關(guān)節(jié)逐漸增多，癥狀持續(xù)時間延長，兩次關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期縮短。
痛風(fēng)石：未經(jīng)治療的患者首發(fā)癥狀20年后約70%可出現(xiàn)痛風(fēng)石，常出現(xiàn)于第一跖趾、耳郭、前臂伸面、指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等部位。痛風(fēng)石可小如芝麻，大如雞蛋或更大，受擠壓后可破潰或形成瘺管，有白色豆腐渣樣排出物。
關(guān)節(jié)液檢查：急性期關(guān)節(jié)滑囊液偏振光顯微鏡下可見雙折光的針形尿酸鈉晶體，具有確診價值。
關(guān)節(jié)B超檢查：關(guān)節(jié)腔內(nèi)可見典型的"暴雪征"和"雙軌征"，具有診斷價值。關(guān)節(jié)內(nèi)點狀強(qiáng)回聲及強(qiáng)回聲團(tuán)伴聲影是痛風(fēng)石常見表現(xiàn)。
雙能(源)CT：特異性區(qū)分組織與關(guān)節(jié)周圍尿酸鹽結(jié)晶，具有診斷價值。
X線：早期急性關(guān)節(jié)炎可見軟組織腫脹，反復(fù)發(fā)作后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨緣破壞、關(guān)節(jié)面不規(guī)則、關(guān)節(jié)間隙狹窄；痛風(fēng)石沉積者可見骨質(zhì)呈鑿孔樣缺損，邊緣銳利，缺損呈半圓形或連續(xù)弧形，骨質(zhì)邊緣可有骨質(zhì)增生反應(yīng)。
近年關(guān)節(jié)B超檢查和雙能CT檢查逐漸普及，建議采用2015年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)表中分值相加≥8分即分類為痛風(fēng)。
2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR) /歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)
(三)并發(fā)癥
痛風(fēng)患者最常見表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，但長期HUA可引起和/或加重其他多器官損傷，并發(fā)腎臟病變(急性尿酸性腎病、慢性尿酸鹽腎病、腎石癥)、高血糖、血脂紊亂、高血壓、冠心病、心功能不全及卒中等。
五、HUA防治
HUA及痛風(fēng)一經(jīng)確診，應(yīng)立即對患者進(jìn)行宣教及生活方式干預(yù)。HUA患者需要綜合和長期的全程管理，按照血尿酸水平及合并的臨床癥狀/體征，決定藥物起始治療時機(jī)，并制定相應(yīng)的治療目標(biāo)，進(jìn)行分層管理。
(一)患者管理
患者管理是HUA及痛風(fēng)防治的基礎(chǔ)，科學(xué)的防治方法是患者在醫(yī)師的幫助下對疾病及自身情況充分了解后，與醫(yī)師共同制定并執(zhí)行治療方案，注重長程管理。出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥、治療效果不佳時建議及時轉(zhuǎn)診上一級醫(yī)療機(jī)構(gòu)
1．HUA患者管理：
(1)普及HUA相關(guān)常識；
(2)給予飲食、運動等方面的健康指導(dǎo)，制定個體化的生活方式干預(yù)；
(3)篩查并預(yù)防痛風(fēng)及并發(fā)癥；
(4)與?？漆t(yī)師合作，多學(xué)科共同制定共患病治療方案，盡量避免使用引起血尿酸升高的藥物；
(5)藥物治療須長程控制，血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)，接受藥物治療的患者必須同時接受健康的生活方式干預(yù)。
2．痛風(fēng)患者管理：
(1)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者首先遵循HUA管理原則；
(2)醫(yī)師須告知患者生活中避免可能的誘發(fā)因素，提出正確的預(yù)防措施，并制定個體化的急性發(fā)作時緊急處理方案；
(3)痛風(fēng)急性發(fā)作緩解后再考慮開始藥物降尿酸治療，已接受降尿酸藥物治療者急性期無需停藥，初始藥物降尿酸治療者應(yīng)給予預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作的藥物。
3．出現(xiàn)并發(fā)癥患者管理：
(1)一經(jīng)確診的HUA或痛風(fēng)患者應(yīng)積極篩查并發(fā)癥或合并癥，及時制定多學(xué)科聯(lián)合治療方案；
(2)急、慢性尿酸(鹽)腎病患者須避免使用損害腎臟藥物，監(jiān)測腎功能并指導(dǎo)藥物選擇，中重度腎功能不全者痛風(fēng)急性期治療首選糖皮質(zhì)激素；
(3)腎石癥患者須堿化尿液，必要時給予溶石或手術(shù)治療；
(4)合并高血糖、血脂紊亂、高血壓者須同時積極降糖、調(diào)脂、降壓治療，盡量選擇有利于尿酸排泄的藥物；
(5)心肌梗死、心功能不全者痛風(fēng)急性發(fā)作期避免使用環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑。
4．高危人群管理：
一級親屬中有HUA或痛風(fēng)患者，久坐、高嘌呤高脂飲食等不良生活方式者，存在肥胖、代謝異常性疾病(如糖代謝異常、血脂紊亂、非酒精性脂肪肝等)、心腦血管疾病(如高血壓、冠心病、心力衰竭、卒中等)以及慢性腎臟病等高危人群建立定期篩查方案，普及HUA和痛風(fēng)醫(yī)學(xué)知識，提高人群防治意識，定期監(jiān)測血尿酸水平，盡早發(fā)現(xiàn)并診治HUA或痛風(fēng)。
慢性腎臟病(CKD)定義及分期
2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)把CKD定義為腎臟出現(xiàn)影響健康的結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月。
CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1. 以下任意一項指標(biāo)持續(xù)超過3個月；2. 且至少滿足1項。
a.腎損傷標(biāo)志：白蛋白尿[尿白蛋白排泄率(AER)≥30 mg/24h；尿白蛋白肌酐比值(ACR)≥3 mg/mmol]；尿沉渣異常；腎小管相關(guān)病變；組織學(xué)異常；影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常；腎移植病史。
b.腎小球濾過率下降：eGFR≤60 ml·min－1·1.73 m－2
CKD的GFR分期：
可用血清肌酐估算公式或其他指標(biāo)(如胱抑素C或清除率測定)對GFR進(jìn)行初步評估進(jìn)行分期。
(二)非藥物治療
1．提倡均衡飲食，限制每日總熱量攝入，控制飲食中嘌呤含量。以低嘌呤飲食為主，嚴(yán)格限制動物內(nèi)臟、海產(chǎn)品和肉類等高嘌呤食物的攝入。富含嘌呤的蔬菜(萵筍、菠菜、蘑菇、菜花等)、豆類及豆制品與HUA及痛風(fēng)發(fā)作無明顯相關(guān)性，鼓勵患者多食用新鮮蔬菜，適量食用豆類及豆制品(腎功能不全者須在專科醫(yī)生指導(dǎo)下食用)。
2．大量飲水可縮短痛風(fēng)發(fā)作的持續(xù)時間，減輕癥狀。心腎功能正常者需維持適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)水分，多飲水，維持每日尿量2000～3000ml?？娠嬘门Ｄ碳叭橹破?尤其是脫脂奶和低熱量酸奶)，避免飲用可樂、橙汁、蘋果汁等含果糖飲料或含糖軟飲料?？Х扰cHUA及痛風(fēng)的關(guān)系尚無定論，有研究顯示飲用咖啡不增加HUA的風(fēng)險，并可能降低發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險。
3．水果因富含鉀元素及維生素C，可降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險。HUA患者可食用含果糖較少的水果，如櫻桃、草莓、菠蘿、西瓜、桃子等。
4．酒精攝入可增加HUA患者痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險，酒精攝入量與痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險呈劑量效應(yīng)關(guān)系。HUA患者應(yīng)當(dāng)限制酒精攝入，禁飲黃酒、啤酒和白酒。紅酒是否增加血尿酸水平存在爭議。
5．肥胖增加HUA患者發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險，減輕體重可有效降低血尿酸水平。建議HUA患者將體重控制在正常范圍(BMI 18.5～23.9 kg/m2)。
6．規(guī)律運動可降低痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)，減少HUA相關(guān)死亡。鼓勵HUA患者堅持適量運動。建議每周至少進(jìn)行150 min(30 min/d×5 d/周)中等強(qiáng)度[運動時心率在(220－年齡)×(50%～70%)范圍內(nèi)]的有氧運動。運動中應(yīng)當(dāng)避免劇烈運動或突然受涼誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。
7．吸煙或被動吸煙增加HUA和痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)戒煙、避免被動吸煙。
(三)藥物治療
HUA經(jīng)非藥物干預(yù)療效不佳時采用藥物治療。治療方案需個體化、分層、達(dá)標(biāo)、長程管理，逐步調(diào)整劑量，避免短期內(nèi)血尿酸水平波動過大誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。
1．降尿酸治療：
臨床上常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄兩類，需根據(jù)病因、合并癥及肝、腎功能選擇藥物。藥物治療原則:
(1)抑制尿酸生成藥物：
該類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成。常用藥物包括別嘌醇和非布司他等。
a.別嘌醇：成人初始劑量50～100 mg/d，每2～5周測血尿酸水平1次，未達(dá)標(biāo)患者每次可遞增50～100 mg，最大劑量600 mg/d。腎功能不全患者起始劑量每日不超過1.5 mg/ eGFR(估算的腎小球濾過率)。G3～4期患者推薦劑量為50～100 mg/d；G5期患者禁用。別嘌醇可引起皮膚過敏反應(yīng)及肝腎功能損傷，嚴(yán)重者可發(fā)生致死性剝脫性皮炎等超敏反應(yīng)綜合征。HLA-B*5801基因陽性、應(yīng)用噻嗪類利尿劑和腎功能不全是別嘌醇發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素。HLA-B*5801基因在中國(漢族)、韓國、泰國人中陽性率顯著高于白種人，推薦在服用別嘌醇治療前進(jìn)行該基因篩查，陽性者禁用。
b.非布司他：新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑。初始劑量20～40 mg/d，2～5周后血尿酸不達(dá)標(biāo)者，逐漸加量，最大劑量80 mg/d。因其主要通過肝臟清除，在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性，輕中度腎功能不全(G1～3期)患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全(G4～5期)患者慎用。不良反應(yīng)包括肝功能損害、惡心、皮疹等。(溶解通風(fēng)石過程中會引起反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作，建議同時應(yīng)用秋水仙堿）
(2)促尿酸排泄藥物：
苯溴馬隆通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1(URAT1)，抑制腎小管尿酸重吸收而促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。
苯溴馬?。撼扇似鹗紕┝?5～50 mg/d，2～5周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量至75 mg/d或100 mg/d，早餐后服用；可用于輕中度腎功能異常或腎移植患者，eGFR 20～60 ml·min－1·1.73 m－2患者推薦50 mg/d；eGFR<20 ml·min－1·1.73 m－2或尿酸性腎石癥患者禁用。服用時須堿化尿液，將尿液pH值調(diào)整至6.2～6.9，心腎功能正常者維持尿量2 000 ml以上。不良反應(yīng)有胃腸不適、腹瀉、皮疹和肝功能損害等。
(3)新型降尿酸藥物：
包括尿酸酶和選擇性尿酸重吸收抑制劑。
尿酸酶：將尿酸分解為可溶性產(chǎn)物排出。包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凱希(pegloticase)。拉布立酶是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放化療所致的HUA。使用拉布立酶可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希是一種聚乙二醇重組尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌證的成年難治性痛風(fēng)患者。普瑞凱希主要不良反應(yīng)包括嚴(yán)重心血管事件、輸液反應(yīng)和免疫原性反應(yīng)。
選擇性尿酸重吸收抑制劑：RDEA594(lesinurad)通過抑制URAT1和有機(jī)酸轉(zhuǎn)運子4(OAT4)發(fā)揮療效，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。服藥的同時加強(qiáng)水化，服藥前須評估腎功能，G3b～5期患者不建議使用。
2．堿化尿液治療：
接受降尿酸藥物，尤其是促尿酸排泄藥物治療的患者及尿酸性腎石癥患者，推薦將尿pH值維持在6.2～6.9，以增加尿中尿酸溶解度。尿pH值過高增加磷酸鈣和碳酸鈣等結(jié)石形成風(fēng)險。
(1)碳酸氫鈉：
適用于慢性腎功能不全合并HUA和/或痛風(fēng)患者。起始劑量0.5～1.0 g口服，3次/d，與其他藥物相隔1～2 h服用。主要不良反應(yīng)為脹氣、胃腸道不適，長期應(yīng)用需警惕鈉負(fù)荷過重及高血壓。
(2)枸櫞酸鹽制劑：
包括枸櫞酸氫鉀鈉、枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉，以前者最為常用。枸櫞酸鹽是尿中最強(qiáng)的內(nèi)源性結(jié)石形成抑制物，同時可堿化尿液，增加尿尿酸溶解度，溶解尿酸結(jié)石并防止新結(jié)石的形成。枸櫞酸氫鉀鈉起始劑量2.5～5.0 g/d，服用期間需監(jiān)測尿pH值以調(diào)整劑量。急性腎損傷或慢性腎衰竭(G4～5期)、嚴(yán)重酸-堿平衡失調(diào)及肝功能不全患者禁用。
3．痛風(fēng)急性發(fā)作期的藥物治療：
急性發(fā)作期治療目的是迅速控制關(guān)節(jié)炎癥狀。急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢、局部冷敷。盡早給予藥物控制急性發(fā)作，越早治療效果越佳。秋水仙堿或非甾體類消炎藥(NSAIDs)是急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物，上述藥物有禁忌或效果不佳時可考慮選擇糖皮質(zhì)激素控制炎癥。急性發(fā)作累及1～2個大關(guān)節(jié)，全身治療效果不佳者，可考慮關(guān)節(jié)內(nèi)注射短效糖皮質(zhì)激素，避免短期內(nèi)重復(fù)使用。
（1）秋水仙堿：
通過抑制白細(xì)胞趨化、吞噬作用及減輕炎性反應(yīng)發(fā)揮止痛作用。推薦在痛風(fēng)發(fā)作12 h內(nèi)盡早使用，超過36 h后療效顯著降低。起始負(fù)荷劑量為1.0 mg口服，1 h后追加0.5 mg，12 h后按照0.5 mg, 1～3次/d。使用細(xì)胞色素P450 3A4酶或磷酸化糖蛋白抑制劑者(如環(huán)孢素A、克拉霉素、維拉帕米、酮康唑等)避免使用秋水仙堿。秋水仙堿不良反應(yīng)隨劑量增加而增加，常見有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)時應(yīng)立即停藥；少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，超過正常值2倍時須停藥；腎臟損害可見血尿、少尿、腎功能異常，腎功能損害患者須酌情減量。eGFR 35～49 ml·min－1·1.73 m－2時每日最大劑量0.5 mg；eGFR 10～34 ml·min－1·1.73 m－2時每次最大劑量0.5 mg，隔日1次；eGFR<10 ml·min－1·1.73 m－2或透析患者禁用。秋水仙堿可引起骨髓抑制，使用時注意監(jiān)測血常規(guī)。
（2）NSAIDs：
包括非選擇性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑和COX-2抑制劑兩種，若無禁忌推薦早期足量使用NSAIDs速效制劑。非選擇性COX抑制劑主要存在消化道潰瘍、胃腸道穿孔、上消化道出血等胃腸道不良反應(yīng)，對于不耐受非選擇性COX抑制劑的患者可選用COX-2抑制劑，其胃腸道不良反應(yīng)可降低50%；活動性消化道潰瘍/出血，或既往有復(fù)發(fā)性消化道潰瘍/出血病史者為所有NSAIDs使用禁忌證。COX-2抑制劑可能引起心血管事件的危險性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。NSAIDs使用過程中需監(jiān)測腎功能，嚴(yán)重慢性腎臟病(G4～5期)未透析患者不建議使用。（臨床中有患者長期應(yīng)用NSAID，導(dǎo)致肝功能異常及胃腸道反應(yīng)）
（3）糖皮質(zhì)激素：
主要用于嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀，秋水仙堿、NSAIDs治療無效或使用受限的患者以及腎功能不全患者。全身給藥時，口服潑尼松0.5 mg·kg－1·d－1連續(xù)用藥5～10 d停藥，或者0.5 mg·kg－1·d－1用藥2～5 d后逐漸減量，總療程7～10 d。不宜口服用藥時，可考慮靜脈使用糖皮質(zhì)激素。使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意預(yù)防和治療高血壓、糖尿病、水鈉潴留、感染等不良反應(yīng)，避免使用長效制劑。急性發(fā)作僅累及1～2個大關(guān)節(jié)，全身治療效果不佳者，可考慮關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射短效糖皮質(zhì)激素，避免短期內(nèi)重復(fù)使用。
（4）新藥治療：
NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素治療無效的難治性急性痛風(fēng)，或者當(dāng)患者使用上述藥物有禁忌時，可以考慮IL-1受體拮抗劑治療。
4．降尿酸治療初期痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防：
由于血尿酸水平波動易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，痛風(fēng)患者初始降尿酸治療時應(yīng)使用藥物預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。首選口服小劑量秋水仙堿，推薦劑量0.5～1.0 mg/d，輕度腎功能不全無需調(diào)整劑量，定期監(jiān)測腎功能；中度腎功能不全患者劑量減半，0.5 mg隔日1次口服或酌情遞減；重度腎功能不全或透析患者避免使用。秋水仙堿無效時采用NSAIDs，使用時關(guān)注胃腸道、心血管、腎損傷等不良反應(yīng)。對于有冠心病等慢性心血管疾病者，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重選用NSAIDs。秋水仙堿和NSAIDs療效不佳或存在使用禁忌時改用小劑量潑尼松或潑尼松龍(≤10 mg/d)，同時注意監(jiān)測和預(yù)防骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。預(yù)防治療維持3～6個月，根據(jù)患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況酌情調(diào)整。
無痛風(fēng)發(fā)作病史的HUA患者接受降尿酸治療時不推薦使用預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作藥物，但應(yīng)告知有誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險。一旦發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)及時治療，并且考慮后續(xù)預(yù)防用藥的必要性。
5．痛風(fēng)石治療：
痛風(fēng)石患者經(jīng)積極治療，血尿酸降至300 μmol/L以下維持6個月以上，痛風(fēng)石可逐漸溶解、縮小。對于痛風(fēng)石較大，壓迫神經(jīng)或痛風(fēng)石破潰，經(jīng)久不愈者可考慮手術(shù)治療，但患者術(shù)后仍須接受規(guī)范化綜合治療。
(五)多學(xué)科聯(lián)合診療
HUA常伴隨其他系統(tǒng)疾病，如其他代謝性疾病、腎臟疾病、心腦血管疾病等。治療合并這些疾病的HUA時應(yīng)遵循多學(xué)科聯(lián)合治療原則。
1．HUA與腎臟疾?。?/p>
HUA時尿酸鹽沉積在腎臟可直接導(dǎo)致慢性尿酸鹽腎病、急性尿酸性腎病和尿酸性腎石癥；另一方面，腎臟疾病影響尿酸的排泄，發(fā)生繼發(fā)性HUA，HUA又可導(dǎo)致/加重腎臟疾病。HUA已證實是慢性腎臟病的獨立危險因素。
(1)慢性尿酸鹽腎?。?/p>
慢性尿酸鹽腎病發(fā)病機(jī)制是持續(xù)HUA尿酸鈉結(jié)晶沉積在腎髓質(zhì)間質(zhì)組織，激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起腎小球高壓力、慢性炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化等病理改變。HUA患者出現(xiàn)腎小管功能障礙，如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等，提示存在慢性尿酸鹽腎病。尿酸升高水平與腎功能損傷程度可不匹配，排除其他慢性腎臟病后可考慮診斷，但通常很難與合并HUA的其他慢性腎臟病鑒別，確診往往需要腎活檢證實腎組織中有尿酸鹽結(jié)晶沉積。晚期慢性尿酸鹽腎病可導(dǎo)致腎小球濾過率下降和慢性腎衰竭。
慢性尿酸鹽腎病一旦確診即開始非藥物治療，療效不佳者根據(jù)尿酸水平及合并癥開始藥物治療。出現(xiàn)腎功能損害(G2期及以上)、尿酸性腎石癥患者血尿酸超過480 μmol/L即開始降尿酸治療，治療目標(biāo)值<360 μmol/L。如合并嚴(yán)重痛風(fēng)(如痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)頻繁發(fā)作)患者應(yīng)更嚴(yán)格控制血尿酸水平，治療目標(biāo)值<300 μmol/L，但不建議降至180 μmol/L以下。
(2)急性尿酸性腎?。?/p>
急性尿酸性腎病是嚴(yán)重的HUA導(dǎo)致過量尿酸沉積并阻塞腎小管引起的少尿或無尿性急性腎損傷，多見于腫瘤溶解綜合征。急性尿酸性腎病可發(fā)生尿路梗阻，出現(xiàn)腰痛、少尿或無尿。急性腎損傷若合并血尿酸顯著升高(>900 μmol/L)應(yīng)考慮急性尿酸性腎病，確診常需腎活檢，排除小管間質(zhì)性腎炎等。腎臟病理可見腎小管不同程度變性、壞死，伴有部分腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。腎小球無明顯病變或毛細(xì)血管襻缺血皺縮。偏振光顯微鏡可見到腎小管腔內(nèi)尿酸結(jié)晶沉積。
急性尿酸性腎病通?？赡?，重在預(yù)防。高風(fēng)險患者積極靜脈補(bǔ)液，心腎功能允許情況下將尿量維持在80～100 ml·m－2·h－1。首選重組尿酸酶，或黃嘌呤氧化酶抑制劑將血尿酸控制在300 μmol/L以下；確診急性尿酸性腎病患者需要緊急處理，及時有效的治療下腎功能有望恢復(fù)正常。治療措施包括：①嚴(yán)格低嘌呤飲食。②水化治療：在沒有禁忌情況下，每日液體攝入量應(yīng)達(dá)到3 000 ml，保持尿量達(dá)到80～100 ml·m－2·h－1。③降尿酸藥物：根據(jù)治療前尿酸水平和/或發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險選用。治療前血尿酸<480 μmol/L、腎功能無嚴(yán)重受損且發(fā)生腫瘤溶解綜合征風(fēng)險僅為中低度的患者可采用別嘌醇治療，而治療前血尿酸水平已經(jīng)升高的患者建議選用尿酸酶治療。非布司他臨床資料較少，僅在不宜或不能使用尿酸酶、別嘌醇的患者中謹(jǐn)慎使用。④必要時血液透析治療。
(3)尿酸性腎石癥：
隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，尿酸性腎石癥發(fā)病率呈上升趨勢。美國尿酸結(jié)石占泌尿系結(jié)石8%～14%，我國占5.1%，僅次于草酸鈣結(jié)石。尿液中尿酸溶解度下降和過飽和是尿酸結(jié)石形成的前提。尿酸性腎石癥常表現(xiàn)為腰痛和血尿；急性梗阻時可引起急性腎損傷，表現(xiàn)為發(fā)熱、少尿、無尿、腎積水、血肌酐升高等；慢性梗阻可引起腎積水和腎實質(zhì)萎縮，甚至發(fā)展為終末期腎病。
尿酸性腎石癥患者尿液pH值常低于6.0，尿沉渣檢查可見尿酸鹽結(jié)晶。腎臟B超可見高回聲區(qū)伴聲影。尿酸性結(jié)石X線攝片不顯影(陰性結(jié)石)，陰性結(jié)石需與腎臟黃嘌呤、次黃嘌呤結(jié)石鑒別，后兩者在堿性環(huán)境中不能溶解。若混有草酸鈣、磷酸鈣等成分，則表現(xiàn)為密度不一的結(jié)石影。靜脈腎盂造影表現(xiàn)為充盈缺損。CT對尿酸性腎石癥的診斷很有幫助，尿酸結(jié)石CT值為300～400 HU，低于胱氨酸結(jié)石，但高于血塊、腫瘤等病變。建議對已排出的結(jié)石進(jìn)行結(jié)石成分分析以明確診斷。
尿酸性腎石癥治療可采用排石療法、體外沖擊波碎石和/或手術(shù)治療。
排石療法：適于結(jié)石直徑0.5～1.0 cm，且未導(dǎo)致尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀的患者，包括一般療法、中醫(yī)中藥和溶石療法。一般療法包括增加液體攝入、限制高嘌呤飲食及適當(dāng)運動；中藥治療常采用排石顆粒、尿石通等藥物；溶石療法臨床上常采用枸櫞酸氫鉀鈉顆粒口服。
沖擊波碎石：排石療法治療1～2個月后如效果不佳可采用，適用于：①直徑<2.0 cm的腎盂結(jié)石、腎上盞或腎中盞結(jié)石；②直徑<1.0 cm的腎下盞結(jié)石，1.0～2.0 cm下盞結(jié)石根據(jù)是否存在不利因素決定；③直徑2.0～3.0 cm或表面積<500 mm2的部分鹿角形結(jié)石。沖擊波碎石禁用于結(jié)石遠(yuǎn)端器質(zhì)性梗阻、腎功能不全、未獲控制的尿路感染。
手術(shù)治療：如尿酸結(jié)石造成尿路梗阻、嚴(yán)重感染或腎功能受損時采用手術(shù)治療，包括開放手術(shù)、經(jīng)皮腎鏡手術(shù)及輸尿管軟鏡手術(shù)。大于2.0 cm腎結(jié)石、復(fù)雜性腎結(jié)石建議采用經(jīng)皮腎鏡。軀體嚴(yán)重畸形、過度肥胖等難以建立經(jīng)皮腎通道者為手術(shù)禁忌；輸尿管軟鏡手術(shù)可用于體外沖擊波碎石效果不佳，直徑小于2.0 cm的結(jié)石。特殊類型的尿酸性結(jié)石如鹿角形結(jié)石可考慮溶石療法、體外沖擊波碎石及經(jīng)皮腎鏡取石等多種方法的聯(lián)合治療。
(4)慢性腎臟病合并HUA：
治療時機(jī)及靶目標(biāo)值同慢性尿酸鹽腎病。慢性腎臟病患者的HUA治療藥物根據(jù)原發(fā)病、并發(fā)癥及腎功能情況進(jìn)行選擇。
慢性腎臟病(G4～5期)患者的痛風(fēng)急性發(fā)作時不宜使用NSAIDs，可給予糖皮質(zhì)激素短期口服或關(guān)節(jié)內(nèi)注射，也可根據(jù)eGFR酌情采用低劑量秋水仙堿治療。
慢性腎臟病患者的降尿酸治療可以降低腎小球尿酸負(fù)荷，延緩慢性腎臟病進(jìn)展，依據(jù)個體化治療原則選擇抑制尿酸生成藥物和/或促尿酸排泄藥物。腎功能受損可能增加別嘌醇的毒性，治療需要從低劑量起始并小心滴定(詳見藥物治療部分)。非布司他在輕中度腎功能不全患者(G1～3期)和輕中度肝損傷患者(Child-Pugh分級A/B)中應(yīng)用無需調(diào)整劑量，G4～5期患者謹(jǐn)慎使用。非布司他超敏反應(yīng)綜合征發(fā)生率低于別嘌醇；促尿酸排泄藥物苯溴馬隆可用于輕中度腎功能不全(eGFR 20～60 ml·min－1·1.73 m－2)患者，推薦50 mg/d，尿酸性腎石癥和重度腎功能不全(eGFR<20 ml·min－1·1.73 m－2)患者禁用。
為防止慢性腎臟病患者降尿酸治療時誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，治療同時需預(yù)防性使用秋水仙堿。eGFR<10 ml·min－1·1.73 m－2或透析患者禁用，可考慮短期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素。
2．HUA與代謝綜合征：
代謝綜合征是以肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等多種心血管疾病的危險因素同時存在于同一個體的臨床癥候群，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的多種危險因素的組合，這些因素直接促進(jìn)了動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生，也增加了發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險。多項研究顯示，HUA與代謝綜合征存在密切的聯(lián)系，亦有學(xué)者將HUA作為代謝綜合征的組分之一。胰島素抵抗是代謝綜合征的共同病理生理基礎(chǔ)。
（1）肥胖：
尤其是腹型肥胖與HUA關(guān)系密切。肥胖相關(guān)的輕度慢性炎癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)增加HUA和痛風(fēng)的風(fēng)險。減輕體重特別是減小腹圍是非藥物治療降低尿酸水平的有效方法。
（2）高血壓：
大量研究顯示HUA是高血壓的獨立危險因素。對于HUA合并高血壓患者，優(yōu)先考慮利尿劑以外的降壓藥物。氯沙坦鉀具有促尿酸排泄的作用，并通過降低血尿酸水平使心血管事件減少13%～29%。氨氯地平是具有促尿酸排泄作用的二氫吡啶類鈣拮抗劑，推薦用于合并缺血性卒中的高血壓患者。
（3）高血糖：
有研究顯示糖尿病患者HUA檢出率增高。血尿酸水平增高不僅增加2型糖尿病的患病風(fēng)險，而且是非糖尿病人群未來發(fā)生2型糖尿病的獨立危險因素。HUA還是糖尿病腎病進(jìn)展和惡化的重要預(yù)測因子。
糖代謝異?；颊哐蛩?gt;480 μmol/L應(yīng)立即起始降尿酸藥物治療?，F(xiàn)有的臨床資料沒有顯示降糖藥物對血尿酸水平具有不良影響?；请孱愃幬锟纱龠M(jìn)尿酸的排出，α糖苷酶抑制劑阿卡波糖可減輕因蔗糖分解導(dǎo)致的血尿酸水平的升高，噻唑烷二酮類藥物可能通過減輕胰島素抵抗而降低血尿酸水平，達(dá)格列凈、卡格列凈等鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑能降低血尿酸水平。
（4）血脂紊亂：
血脂紊亂是HUA和痛風(fēng)常見的合并癥，高甘油三酯血癥是發(fā)生HUA的獨立預(yù)測因素。對于高膽固醇血癥或動脈粥樣硬化合并HUA患者，優(yōu)先考慮阿托伐他??；對于高甘油三酯血癥合并HUA的患者，優(yōu)先考慮非諾貝特。上述兩種藥物均具有促尿酸排泄作用。
3．HUA與心血管疾?。?/p>
HUA是心血管疾病的獨立危險因素，同時與許多傳統(tǒng)的心血管危險因素相互作用參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。對于HUA合并高血壓、冠心病、心力衰竭(心衰)等患者，若血尿酸>480 μmol/L，應(yīng)起始藥物降尿酸治療，可有效防治與其相關(guān)的心血管疾病，降低心血管事件發(fā)生率。
黃嘌呤氧化酶抑制劑在降低血尿酸之外，改善內(nèi)皮功能、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)心肌能量代謝，從而進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率。NSAIDs類藥物可導(dǎo)致水鈉潴留及腎功能損傷，增加心衰惡化與心衰住院風(fēng)險，因而在急、慢性心衰患者中應(yīng)盡量避免使用該類藥物。
（1）HUA與高血壓：
HUA與高血壓之間存在獨立的相互關(guān)系，血尿酸水平是高血壓發(fā)病、長期血壓變化及預(yù)后的獨立預(yù)測因子。血尿酸水平每增加60 μmol/L，高血壓發(fā)生的風(fēng)險增加15%～23%。對于高尿酸合并高血壓患者降壓藥物的選擇詳見HUA與代謝綜合征部分。
（2）HUA與冠心?。?/p>
血尿酸水平每升高60 μmol/L，女性心血管病病死率和缺血性心臟病病死率增加26%和30%；男性增加9%和17%，女性冠心病危險性增加48%。HUA是女性全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素，HUA對男性和女性冠心病的發(fā)生和預(yù)后影響不同，可能與雌激素水平的影響有關(guān)。
在冠心病一級、二級預(yù)防的藥物治療方面，應(yīng)考慮阿司匹林和阿托伐他汀等藥物對血尿酸的影響。阿司匹林對于尿酸代謝的影響具有劑量特異性：大劑量阿司匹林(>3 g/d)可明顯抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄；中等劑量阿司匹林(<1～2 g/d)抑制腎小管對尿酸的排泄，從而引起血尿酸水平升高；小劑量阿司匹林(75～325 mg/d)輕度升高血尿酸，但考慮到75～325 mg/d阿司匹林抗血小板作用相關(guān)的心、腦血管獲益，對合并HUA的患者不建議停用，建議堿化尿液、多飲水，同時監(jiān)測血尿酸水平。阿托伐他汀具有較弱的降尿酸作用，合并HUA的冠心病二級預(yù)防可優(yōu)先使用。
HUA是造影劑相關(guān)急性腎損傷的獨立危險因素，HUA患者接受冠狀動脈CT成像或冠狀動脈造影前建議檢測血尿酸，并進(jìn)行危險分層，加強(qiáng)水化，避免使用高滲性對比劑，并減少對比劑劑量。
（3）HUA與心衰：
血尿酸水平增高與慢性心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，并隨紐約心臟病學(xué)會心功能分級(NYHA分級)加重而增加，血尿酸水平增高是慢性心衰患者預(yù)后不佳的獨立預(yù)測因子。
急性失代償性心衰患者使用襻利尿劑或合并慢性腎衰竭等都可能引起血尿酸升高，導(dǎo)致不良預(yù)后，去除這些混雜因素后，高尿酸仍與短期預(yù)后不良(院內(nèi)死亡)和長期預(yù)后不良(心源性死亡和心衰再次入院)相關(guān)。
長期使用排鉀利尿劑(尤其是噻嗪類利尿劑)降低腎臟尿酸清除率，可誘發(fā)或加重HUA。對于合并HUA的心衰患者，首選非噻嗪類利尿劑，同時攝取適量的水分并堿化尿液；另外，因噻嗪類利尿劑可能增加別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險，盡量避免二者同時使用。4．HUA與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/p>
HUA與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。HUA促進(jìn)缺血性卒中的發(fā)生及不良預(yù)后，而在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中，觀察到血尿酸升高具有保護(hù)作用。尿酸與神經(jīng)系統(tǒng)疾病間的內(nèi)在聯(lián)系有待進(jìn)一步探索。
（1）HUA與缺血性卒中：
血尿酸水平升高，尤其血尿酸>420 μmol/L是卒中的獨立危險因素，HUA促進(jìn)卒中發(fā)生，是我國人群缺血性卒中的獨立危險因素。此外對非卒中患者的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平的增高可能是女性患者無癥狀性腦梗死及預(yù)期卒中的重要血清學(xué)指標(biāo)，提示控制血尿酸水平對女性HUA患者預(yù)防卒中發(fā)生可能具有更重要的意義。
高血尿酸水平與卒中后早期死亡風(fēng)險呈正相關(guān)，血尿酸水平增高可提示患者卒中后90 d預(yù)后不良。急性卒中患者血尿酸增高是卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素。血尿酸水平可作為急性缺血性卒中患者預(yù)后評估的一項指標(biāo)，預(yù)測卒中后死亡及復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
而對腦梗死溶栓患者而言，高血尿酸水平與腦梗死容積小以及預(yù)后良好(改良Rankin量表評分小于2分)相關(guān)，較低血尿酸水平與惡性大腦中動脈梗死以及出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。溶栓患者高血尿酸水平與臨床癥狀改善呈正相關(guān)，阿替普酶溶栓同時靜脈輸注尿酸治療能夠改善女性患者預(yù)后，而對于男性患者不明顯，可能與女性基礎(chǔ)血尿酸水平低于男性有關(guān)。
HUA促進(jìn)缺血性卒中發(fā)生，增加卒中后早期死亡及復(fù)發(fā)，對HUA進(jìn)行長期管理，有效降低血尿酸水平可以減少缺血性卒中的發(fā)生及不良預(yù)后，其治療起始目標(biāo)和最終目標(biāo)參照相關(guān)章節(jié)。僅對急性缺血性卒中溶栓患者建議短期內(nèi)將血尿酸保持在較高水平有助于改善臨床癥狀及預(yù)后。HUA患者合并卒中或經(jīng)評估具有卒中高危因素，需要考慮藥物治療。用藥時應(yīng)充分考慮阿司匹林和阿托伐他汀等藥物對血尿酸的影響。具體參見相關(guān)冠心病用藥。
（2）HUA與神經(jīng)退行性疾病：
阿爾茨海默病是最常見的癡呆類型，輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病患者血尿酸水平較正常人群低，高尿酸飲食可延緩輕度認(rèn)知功能障礙患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘柎暮Ｄ〉倪M(jìn)程。血尿酸水平升高有助于減少阿爾茨海默病的發(fā)生，保護(hù)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能損傷。血尿酸水平過低增加輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險。
帕金森病是好發(fā)于中老年人的一種常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，血尿酸水平高的人群發(fā)生帕金森病的風(fēng)險較低。血尿酸水平升高有助于減少帕金森病的發(fā)病率和延緩其進(jìn)展。伴血尿酸水平高或痛風(fēng)的男性患者發(fā)生帕金森病的風(fēng)險相對較低，女性則無明顯相關(guān)性。
血尿酸水平和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系復(fù)雜，HUA促進(jìn)缺血性卒中的發(fā)生及預(yù)后不良，生理濃度的血尿酸水平對神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用，血尿酸水平過低有可能增加神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風(fēng)險，故將血尿酸水平控制在合理范圍內(nèi)有助于整體健康。
