背景介
Thalidomide（T0213），CAS: 50-35-1，是一種合成的谷氨酸衍生物，具有致畸性、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗血管生成等多重生物學(xué)功能。
Thalidomide分子結(jié)構(gòu)式
Thalidomide作用機(jī)制主要通過(guò)作為分子膠（molecular glue），促進(jìn)特定底物與E3泛素連接酶復(fù)合物，尤其是cereblon（CRBN）的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的泛素化及其后續(xù)的蛋白酶體降解。通過(guò)這種機(jī)制，Thalidomide能夠影響細(xì)胞凋亡和自噬等關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程，這些過(guò)程對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和調(diào)控免疫反應(yīng)至關(guān)重要。Thalidomide與CRBN結(jié)合后，改變了E3連接酶的底物特異性，促使轉(zhuǎn)錄因子及炎癥信號(hào)分子（如腫瘤壞死因子α，TNF-α）被選擇性降解，從而調(diào)控TNF-α信號(hào)通路，發(fā)揮其抗炎作用，并進(jìn)一步影響下游的凋亡和自噬途徑，體現(xiàn)了其在細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中的重要作用。
在科研領(lǐng)域，Thalidomide被廣泛用于解析E3連接酶底物識(shí)別和降解的分子機(jī)制，以及探討免疫細(xì)胞中自噬與凋亡之間的相互作用。作為E3連接酶的配體，Thalidomide是研究蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的重要工具。此外，Thalidomide對(duì)TNF-α信號(hào)通路的調(diào)控為研究炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其通過(guò)翻譯后修飾調(diào)節(jié)機(jī)制提供了模型。其抗血管生成特性也使其在血管生物學(xué)和腫瘤微環(huán)境研究中具有應(yīng)用價(jià)值?？傮w而言，Thalidomide作為分子探針，揭示了泛素化、炎癥反應(yīng)和程序性細(xì)胞死亡途徑之間的動(dòng)態(tài)相互作用，為新型分子膠和靶向蛋白降解策略的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
Thalidomide與E3連接酶復(fù)合物的動(dòng)態(tài)結(jié)合展示了小分子如何重新編程泛素化機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白的選擇性降解，進(jìn)而調(diào)控TNF-α介導(dǎo)的凋亡和自噬信號(hào)通路。這一特性使Thalidomide成為設(shè)計(jì)下一代高特異性分子膠的原型，其科研價(jià)值不僅限于歷史背景，更為理解和利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在細(xì)胞調(diào)控和免疫調(diào)節(jié)中的作用提供了重要工具。[1,2]
文獻(xiàn)分享：
2.1 Synergistic Inhibition of Thalidomide and Icotinib on Human Non-Small Cell Lung Carcinomas Through ERK and AKT Signaling
Thalidomide (T0213) 在本研究中表現(xiàn)出多種生物學(xué)功能，包括通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）信號(hào)通路抑制血管生成，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）合成，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和淋巴激素產(chǎn)生，及阻斷NF-κB激活。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，沙利度胺與依匹替尼聯(lián)用對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系PC9和A549具有協(xié)同抑制增殖的作用，并在PC9細(xì)胞中效果更明顯。組合用藥顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，凋亡細(xì)胞比例較單獨(dú)用藥顯著增加，同時(shí)伴隨凋亡執(zhí)行蛋白caspase-3的激活及促凋亡蛋白Bax的上調(diào)。體內(nèi)PC9異種移植模型中，沙利度胺與依匹替尼聯(lián)合用藥抑制腫瘤生長(zhǎng)，表現(xiàn)為Ki-67增殖指數(shù)顯著下降和TUNEL染色陽(yáng)性細(xì)胞增加。這些結(jié)果表明，Thalidomide通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮了抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。[3]
Thalidomide和Icotinib對(duì)PC9和A549細(xì)胞增殖的影響
2.2 Fangjihuangqi Decoction inhibits MDA‐MB‐231 cell invasion in vitro and decreases tumor growth and metastasis in triple‐negative breast cancer xenografts tumor zebrafish model
Thalidomide (T0213) 在三陰性乳腺癌異種移植瘤斑馬魚模型中顯著抑制了腸道血管生成。與模型對(duì)照組相比，給予219 μg/mL Thalidomide處理的斑馬魚，其腸道血管結(jié)構(gòu)和血管直徑恢復(fù)至接近正常水平。Thalidomide處理組腸道新生血管芽的數(shù)量從模型組的2.30顯著減至0.90，血管生成抑制率達(dá)45%。該結(jié)果表明，Thalidomide (T0213) 能夠抑制腫瘤誘導(dǎo)的腸道血管形成，減少了對(duì)腫瘤進(jìn)展具有促進(jìn)作用的不成熟血管的生成。?[4]
FH減少了TNBC異種移植物斑馬魚的腫瘤血管新生
結(jié)語(yǔ)：
Thalidomide作為一種分子膠，通過(guò)促進(jìn)特定底物與E3泛素連接酶復(fù)合物cereblon（CRBN）的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的選擇性泛素化及蛋白酶體降解。這一機(jī)制使其能夠調(diào)控細(xì)胞凋亡和自噬等關(guān)鍵通路，靶向降解轉(zhuǎn)錄因子及炎癥信號(hào)分子如TNF-α。文獻(xiàn)中顯示，Thalidomide與依匹替尼聯(lián)合用藥在非小細(xì)胞肺癌模型中協(xié)同抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡；在三陰性乳腺癌斑馬魚異種移植瘤模型中顯著抑制腫瘤誘導(dǎo)的腸道血管生成。未來(lái)研究可利用Thalidomide的分子膠特性，開發(fā)高特異性的靶向蛋白降解劑，并深入探討泛素化、炎癥與程序性細(xì)胞死亡之間的相互作用，推動(dòng)新型治療策略的創(chuàng)新。
Q&A
Q1: Thalidomide主要通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)功能？
A1: Thalidomide作為分子膠，促進(jìn)特定底物與E3泛素連接酶復(fù)合物cereblon（CRBN）的結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)泛素化及蛋白酶體降解，從而影響細(xì)胞凋亡和自噬等關(guān)鍵通路。
Q2: 文獻(xiàn)中Thalidomide如何影響非小細(xì)胞肺癌模型中的腫瘤生長(zhǎng)？
A2: Thalidomide與依匹替尼聯(lián)合使用，對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系協(xié)同抑制細(xì)胞增殖，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，伴隨caspase-3激活和Bax上調(diào)，在PC9異種移植瘤模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)。
Q3: Thalidomide在三陰性乳腺癌斑馬魚異種移植瘤模型中對(duì)血管生成有何影響？
A3: Thalidomide顯著抑制腫瘤誘導(dǎo)的腸道血管生成，新生血管芽數(shù)量減少45%，血管結(jié)構(gòu)和直徑恢復(fù)接近正常水平。
參考文獻(xiàn)
[1] Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345-1350.
[2] Lu G, Middleton RE, Sun H, et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014;343(6168):305-309.
[3] Sun X, Xu Y, Wang Y, Chen Q, Liu L, Bao Y. Synergistic Inhibition of Thalidomide and Icotinib on Human Non-Small Cell Lung Carcinomas Through ERK and AKT Signaling. Medical Science Monitor. 2018;24():3193-3203.
[4] Guo Y, Fan Y, Pei X. Fangjihuangqi Decoction inhibits MDA‐MB‐231 cell invasion in vitro and decreases tumor growth and metastasis in triple‐negative breast cancer xenografts tumor zebrafish model. Cancer Medicine. 2020;9(7):2564-2578.
