維生素D主要參與鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)，近幾十年的研究顯示，維生素D Vitamin D的作用不僅限于此，血清中維生素D濃度的改變與免疫性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、多發(fā)性硬化、哮喘、IBD。維生素D可通過調(diào)節(jié)先天性免疫系統(tǒng)及固有免疫系統(tǒng)，增強腸道抗菌活性，減輕炎癥性腸病患者炎癥反應(yīng)。
炎癥性腸病(IBD Inflammatory bowel disease)，是一組與腸道微生態(tài)紊亂、遺傳易感性、自身免疫異常等相關(guān)的慢性腸道炎癥。隨著亞洲國家環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)的改變，亞洲地區(qū)炎癥性腸病的發(fā)病率也明顯增加。炎癥性腸病主要分為克羅恩病( CD)和潰瘍性結(jié)腸炎( UC) 2類。CD表現(xiàn)為肉芽腫性病變，可侵及從口腔到肛門整個消化系統(tǒng)，病變呈階段性或跳躍性分布。UC也稱非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，病灶局限于結(jié)腸黏膜及黏膜下層，多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個結(jié)腸，一般不會累及小腸。炎癥性腸病患者多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便、嘔吐等消化道癥狀，此外還可有關(guān)節(jié)痛、皮膚異常、眼部炎癥等腸道外癥狀。炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、水楊酸制劑及免疫抑制劑，但這些治療方法無法明顯縮短炎癥性腸病的自然病程，且長期使用以上藥物會給患者帶來難以克服的不良反應(yīng)，即便使用生物制劑治療，也只有部分患者獲得緩解。
維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面的作用日益得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，目前眾多研究都支持血清維生素D水平降低與炎癥性腸病相關(guān)這一結(jié)論。炎癥性腸病患者血清維生素D水平低的原因可能是患者營養(yǎng)不良，陽光暴露過少，攝入含維生素D物質(zhì)不足，以及生物利用效益低等的結(jié)果。但也有研究發(fā)現(xiàn)那些初診為炎癥性腸病的患者也普遍存在血清維生素D水平下降的情況，這也許提示血清低維生素D水平是炎癥性腸病的1個風(fēng)險因素。而這兩者孰因孰果目前尚無明確定論，可能存在相互作用的關(guān)系。
維生素D缺乏與炎癥性腸病患者諸多并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。炎癥性腸病患者存在向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變的風(fēng)險，而血清中低25-OH-D是炎癥性腸病向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變的危險因素，此外炎癥性腸病患者低血清維生素D水平還與該類患者生存質(zhì)量下降，外科手術(shù)風(fēng)險增加，以及住院治療時間延長相關(guān)。臨床試驗證實補充維生素D可以降低炎癥性腸病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，減少患者外科治療的需要，提高患者生存質(zhì)量。此外，炎癥性腸病患者合并有骨質(zhì)疏松非常常見，而遷延的病程、頻繁使用類固醇激素、血清低維生素D水平可能都是導(dǎo)致炎癥性腸病患者骨質(zhì)疏松的原因，因此補充維生素D還可以改善患者骨質(zhì)疏松，降低這類患者骨折風(fēng)險。
結(jié)合能維護上皮屏障腸上皮屏障是腸粘膜的重要防線之一，若受損可引起腸上皮通透性增加，促進炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展。目前研究支持，維生素與VDＲ結(jié)合可改變上皮通透性，從而增強腸壁的屏障功能。在炎癥性腸病患者的腸黏膜炎癥過程中產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α可上調(diào)miＲNA-346，而miＲNA-346可通過作用于VDＲ3'端的非編碼區(qū)的特定的序列下調(diào)VDＲ。而黏膜低VDＲ反過來削弱炎癥性腸病患者的黏膜屏障，加重炎癥性腸病患者的腸道炎癥，促進疾病進展。
VDＲ是一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，它與維甲酸X受體(ＲXＲ)形成VDＲ-ＲXＲ二聚體后調(diào)節(jié)下游靶基因。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞及B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面均表達(dá)VDＲ，在炎癥性腸病患者中，維生素D與VDＲ結(jié)合可能參與介導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
維生素D在炎癥性腸病患者固有免疫應(yīng)答中的作用。上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞統(tǒng)稱為抗原提呈細(xì)胞，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2( NOD2)是富亮氨酸重復(fù)序列受體( NLＲs)家族中的一部分，它可以識別胞壁二酰肽———一種病原體相關(guān)分子模式( PAMPs)，是細(xì)菌肽聚糖被溶解酶溶解的產(chǎn)物，從而監(jiān)測腸道內(nèi)病原微生物。目前研究認(rèn)為NOD2是與炎癥性腸病發(fā)病相關(guān)的1個基因位點，1，25 ( OH)2D3可促進NOD2的表達(dá)。而NOD2通過負(fù)向調(diào)節(jié)NLＲ途徑，從而增強機體免疫耐受能力，減少自身免疫性炎癥。此外，NOD2還參與調(diào)控細(xì)胞自噬，自噬相關(guān)16樣蛋白1 ( ATG16L1)是自噬過程中1個重要蛋白，研究發(fā)現(xiàn)ATG16L1的缺乏會引起機體過度免疫應(yīng)答，而ATG16L1生成受到NOD2的調(diào)控。因此，1，25 ( OH)2D3可能通過調(diào)節(jié)NOD2及自噬反應(yīng)來調(diào)控免疫應(yīng)答。此外維生素D與VDＲ結(jié)合后還可以通過影響NF-kB途徑誘導(dǎo)β-defensin 4基因的表達(dá)，從而增強機體固有免疫抵抗腸道病原菌。抑菌肽主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它在對抗腸道細(xì)胞微生物中扮演著重要角色。而維生素D可以促進抑菌肽產(chǎn)生從而直接參與自噬過程，從而增強固有免疫。TNF-α也與炎癥性腸病相關(guān)，它與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性相關(guān)。在UC患者中TNF-α主要來自樹突狀細(xì)胞，CD患者中TNF-α主要來自固有層中的Th1，在炎癥性腸病患者的結(jié)腸細(xì)胞中TNF-α明顯上升。提取炎癥性腸病患者外周血單個有核細(xì)胞后，再用VDＲ激動劑KH1060處理，檢測發(fā)現(xiàn)TNF-α明顯降低，這可能提示VDＲ激動劑可以減輕炎癥性腸病患者全身炎癥反應(yīng)。在外周血中未成熟的樹突狀細(xì)胞具有良好的吞噬病原體的功能，在樹突狀細(xì)胞上維生素D與VDＲ結(jié)合后可以阻止樹突狀細(xì)胞成熟，從而加強固有免疫作用。
維生素D在炎癥性腸病患者適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的作用。維生素D對活化的CD4 + T細(xì)胞的影響主要從Th1-Th2的平衡中助長Th2的生成而產(chǎn)生的。Th1會分泌促炎癥因子，如INF-γ、IL-2和淋巴毒素等; Th2分泌的則是抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，CD4 + T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成Th1或Th2主要是通過細(xì)胞因子來調(diào)控的，IL-12可以促進Th1的形成，而IL-4則能促使Th2的生成。維生素D與CD4 + T細(xì)胞上的VDＲ結(jié)合后主要在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)CD4 + T使其轉(zhuǎn)變?yōu)門h2，而維生素D抑制Th1則是通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞，使其減少分泌IL-12來實現(xiàn)的。維生素D向Th2生成的偏倚作用，可減少炎癥性腸病患者的炎癥-免疫反應(yīng)，從而減輕患者因過度免疫炎癥反應(yīng)帶來的腸道黏膜的損傷。此外，維生素D還可以抑制Th17而抑制促炎細(xì)胞因子IL-17，從而減少炎癥反應(yīng)帶來的損傷。IL-10可下調(diào)炎癥反應(yīng)。在VDＲ敲除的小鼠中，DSS誘導(dǎo)結(jié)直腸炎后，小鼠IL-10明顯降低，而維生素D則可促進IL-10的產(chǎn)生。因此維生素D可促進IL-10分泌，從而降低炎癥性腸病患者的炎癥反應(yīng)。
維生素D不僅從適應(yīng)性免疫和固有免疫2個方面影響炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展，也可以從改變上皮屏障的途徑來影響炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展。目前，我們對維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)依舊沿用早期針對佝僂病設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)。但是針對免疫性疾病、腫瘤等可能需要設(shè)置新的維生素D缺乏標(biāo)準(zhǔn)，以便更好的用于對疾病的檢測監(jiān)控。攝入維生素D存在較大的問題是會引起高鈣血癥，因此開發(fā)新型僅與VDＲ結(jié)合后產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，而不會引起高鈣血癥的藥物具有較好的應(yīng)用前景。目前維生素D預(yù)防炎癥性腸病尚處于探索階段。在臨床上，針對維生素D缺乏的炎癥性腸病患者補充多少單位的維生素D最合適尚無定論，維生素D未缺乏的炎癥性腸病患者是否需要補充維生素D也無明確證據(jù);在分子水平，維生素D拮抗炎癥性腸病的機制也尚未完全明了。因此，對上述機制的深入研究將為新的治療方法的研發(fā)奠定基礎(chǔ)
