2026年3月16日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院解立新、肖坤、曹彥教授團(tuán)隊(duì)與首都兒研所王毅教授等團(tuán)隊(duì)在期刊《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（IF：19.4）上合作發(fā)表了題為“A large-scale single-cell atlas reveals the pulmonary immune panorama in adult ?patients with influenza”的研究論文。該研究通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序構(gòu)建了成人甲流肺部大規(guī)模單細(xì)胞免疫圖譜，鎖定中性粒細(xì)胞為重癥核心驅(qū)動(dòng)因子，為流感重癥早期預(yù)警、精準(zhǔn)分層、宿主靶向治療提供關(guān)鍵理論依據(jù)與轉(zhuǎn)化靶點(diǎn)。百奧智匯為該研究提供了單細(xì)胞測(cè)序服務(wù)。

發(fā)表期刊：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（AJRCCM）

影響因子：19.4

發(fā)表時(shí)間：2026年3月16日

研究疾病：成人甲型流感（輕/ 重癥流感肺炎）

樣本類(lèi)型：支氣管肺泡灌洗液（BALF）、肺組織 FFPE 切片

樣本數(shù)量：88例受試者（16 例健康對(duì)照、28例輕癥流感、44例重癥流感），最終納入87例樣本；5例重癥患者肺組織用于組織學(xué)檢測(cè)

樣本分組：健康對(duì)照組（HC）、輕癥流感組（Mild）、重癥流感組（Seve）

應(yīng)用技術(shù)：10x Genomics 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、機(jī)器學(xué)習(xí)、流式細(xì)胞術(shù)、多重免疫熒光等

研究背景

甲型流感病毒（IAV）是全球呼吸道疾病主要病原體，每年造成大量重癥與死亡病例，臨床結(jié)局從自限性輕癥到致命肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）差異顯著。盡管已知細(xì)胞因子風(fēng)暴、淋巴細(xì)胞減少是重癥流感的核心特征，但人類(lèi)肺部局部區(qū)分保護(hù)性免疫與致死性免疫病理的細(xì)胞及分子機(jī)制仍不明確。既往研究多基于外周血、動(dòng)物模型或批量測(cè)序，無(wú)法精準(zhǔn)解析感染局部的免疫細(xì)胞異質(zhì)性與互作網(wǎng)絡(luò)。單細(xì)胞RNA測(cè)序可高分辨率解析肺部免疫微環(huán)境，本研究旨在構(gòu)建流感肺部單細(xì)胞圖譜，明確不同疾病嚴(yán)重程度的免疫軌跡差異，挖掘重癥致病關(guān)鍵靶點(diǎn)。

研究思路

研究結(jié)論

本研究納入87例成年受試者，其中包括16例健康對(duì)照、27例輕癥甲型流感患者以及44例重癥流感患者，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其支氣管肺泡灌洗液樣本進(jìn)行了大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，最終構(gòu)建了涵蓋超過(guò)52萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的甲型流感肺部免疫全景圖譜?；谶@一高分辨率圖譜，我們系統(tǒng)解析了輕、重癥流感患者肺部免疫細(xì)胞的組成特征、功能狀態(tài)及細(xì)胞間相互作用，清晰揭示了由疾病嚴(yán)重程度所驅(qū)動(dòng)的兩種完全不同的免疫應(yīng)答軌跡，并闡明了決定患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵細(xì)胞與分子機(jī)制。

研究結(jié)果顯示，甲型流感感染后，肺部免疫微環(huán)境會(huì)隨病情輕重發(fā)生顯著的特異性重塑，輕癥與重癥最終走向截然不同的免疫結(jié)局。在輕癥患者體內(nèi)，肺部以協(xié)調(diào)且高效的適應(yīng)性免疫激活為主要特點(diǎn)，濾泡輔助性T細(xì)胞與漿細(xì)胞明顯富集，形成了完善的局部體液免疫反應(yīng)，能夠有效控制病毒復(fù)制并減少組織損傷。與此同時(shí)，輕癥患者肺部的巨噬細(xì)胞以保護(hù)性表型為主，高表達(dá)干擾素刺激相關(guān)基因，可有效招募淋巴細(xì)胞并提升抗原呈遞效率，共同構(gòu)建起穩(wěn)定、正向的抗病毒免疫循環(huán)。

與之形成鮮明對(duì)比的是，重癥流感患者的肺部免疫反應(yīng)出現(xiàn)全面失衡，并向病理性損傷方向發(fā)展，主要表現(xiàn)為三大核心病理改變。首先，肺泡巨噬細(xì)胞顯著耗竭且功能受損，宿主防御與組織修復(fù)能力明顯下降；而促炎型單核來(lái)源巨噬細(xì)胞大量增加，通過(guò)分泌趨化因子持續(xù)招募中性粒細(xì)胞，形成不斷放大的炎癥惡性循環(huán)。其次，中性粒細(xì)胞出現(xiàn)異常大量浸潤(rùn)并伴隨功能失調(diào)，成為驅(qū)動(dòng)重癥免疫損傷的核心細(xì)胞。這類(lèi)細(xì)胞高表達(dá)S100A8/A9/A12、CXCL8等關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，通過(guò)激活TLR4和CXCR1/2信號(hào)通路引發(fā)劇烈的細(xì)胞因子風(fēng)暴；同時(shí)以未成熟表型為主，高表達(dá)NETosis相關(guān)基因，并攜帶ARG1、PD-L1等免疫抑制分子，兼具強(qiáng)促炎與免疫抑制雙重特性，進(jìn)一步加重肺組織損傷與免疫功能癱瘓。第三，肺部淋巴細(xì)胞呈現(xiàn) “耗竭、過(guò)度死亡、異常激活” 的三聯(lián)征，凋亡、焦亡、鐵死亡等多種細(xì)胞死亡通路共同激活，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞顯著減少；而殘存的T細(xì)胞和NK細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)細(xì)胞毒性因子與耗竭標(biāo)志物，既無(wú)法有效清除病毒，又持續(xù)釋放毒性物質(zhì)加劇肺組織損傷。

最后，本研究通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)模型證實(shí)，中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征是預(yù)測(cè)流感重癥最穩(wěn)定、最準(zhǔn)確的指標(biāo)，僅需少量核心基因即可高效區(qū)分健康、輕癥與重癥狀態(tài)。總體而言，本研究系統(tǒng)闡明了甲型流感肺部免疫病理機(jī)制，明確了中性粒細(xì)胞在重癥進(jìn)展中的核心驅(qū)動(dòng)作用，為流感重癥早期預(yù)警、病情精準(zhǔn)分層以及宿主靶向治療提供了重要的理論依據(jù)與潛在轉(zhuǎn)化靶點(diǎn)。

研究意義

本研究首次構(gòu)建了大規(guī)模成人甲型流感肺部單細(xì)胞免疫圖譜，重新闡明了流感的免疫發(fā)病機(jī)制，明確了中性粒細(xì)胞在重癥流感中的核心致病作用，區(qū)分了輕、重癥流感的免疫軌跡差異，為開(kāi)發(fā)針對(duì)宿主的靶向治療提供關(guān)鍵分子靶點(diǎn)；同時(shí)建立了可快速用于臨床的疾病嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)模型，對(duì)流感重癥預(yù)警與精準(zhǔn)干預(yù)，以及病毒性肺炎廣譜免疫治療策略研發(fā)具有重要價(jià)值。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1093/ajrccm/aamag122

本文原文鏈接：

項(xiàng)目文章AJRCCM | 甲流重癥為何兇險(xiǎn)？單細(xì)胞測(cè)序給出關(guān)鍵答案