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本周最新文獻(xiàn)速遞20211121

一、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 一

文獻(xiàn)題目： COVID-19 genetic risk variants are associated with expression of multiple genes in diverse immune cell types

不想看英文題目： COVID-19 遺傳風(fēng)險位點(diǎn)與免疫細(xì)胞中多個基因的表達(dá)有關(guān)

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意義： 遺傳變異對基因表達(dá)的影響具有細(xì)胞類型特異性，目前 COVID-19 遺傳風(fēng)險位點(diǎn)對基因表達(dá)的研究基于 GTEx 數(shù)據(jù)，但 GTEx 組織具有細(xì)胞異質(zhì)性，可能無法有效檢測細(xì)胞類型特異性的變異位點(diǎn)?；诖?，作者利用 DICE 數(shù)據(jù)庫 13 種不同免疫細(xì)胞類型解析 COVID-19 遺傳風(fēng)險位點(diǎn)對基因表達(dá)的影響

結(jié)論：

納入三種 COVID-19 GWAS summary數(shù)據(jù)：（A）嚴(yán)重的 COVID-19 疾病；（B）中度至重度 COVID-19 疾病；（C）被SARS-CoV-2 感染。在三種表型中達(dá)到顯著的變異位點(diǎn)有 19 個；
整合 DICE 數(shù)據(jù)庫的 eQTL 位點(diǎn)和 GWAS summary 數(shù)據(jù)進(jìn)行共定位分析，發(fā)現(xiàn)了 5 個共定位的基因座（PP4> 0.5 且 PP4 / PP3 ≥5）、9個 COVID-19 相關(guān)的基因（ eGenes）；
共定位分析發(fā)現(xiàn)了 OAS1 與 COVID-19 風(fēng)險基因座共定位，OAS1 編碼寡聚腺苷酸合成酶，可降解 RNA 病毒并激活抗病毒反應(yīng)；
通過全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析（TWAS）同樣支持 OAS1 與 COVID-19 相關(guān)：在非經(jīng)典型單核細(xì)胞（ NCM ）中 OAS1 表達(dá)降低與 COVID-19 疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)；

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為了進(jìn)一步探索 OAS1 基因座中 COVID-19 風(fēng)險變異位點(diǎn)的分子機(jī)制，作者對 DICE 所有免疫細(xì)胞類型和兩種激活條件進(jìn)行了 ATAC-seq 分析，觀察到與 COVID-19 相關(guān)的 OAS1 eQTL 位點(diǎn)富集在 H3K27ac 峰區(qū)域，推測其可能通過干擾維甲酸 X 受體 α (RXRα)的結(jié)合調(diào)控 OAS1 在 NCM 中特異性表達(dá)；

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除了上面發(fā)現(xiàn)的 NCM 中 OAS1 的特異性表達(dá)，作者還發(fā)現(xiàn) OAS1 / OAS3 / OAS2 基因座中的 COVID-19 風(fēng)險位點(diǎn)也與 T 細(xì)胞亞群 OAS3 的表達(dá)降低有關(guān)以及 B 細(xì)胞中的 DTX1 特異性表達(dá)相關(guān)；

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文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26888-3

公開的資料：

dbGaP 登錄號：phs001703.v4.p1
共定位分析、TWAS 分析和 GWAS 分析代碼：https://github.com/vijaybioinfo
ATAC-seq 和 HiChIP 數(shù)據(jù)分析的代碼：https://github.com/ay-lab

二、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 二

文獻(xiàn)題目： Cis-regulatory architecture of human ESC-derived hypothalamic neuron differentiation aids in variant-to-gene mapping of relevant complex traits

不想看英文題目： 人類胚胎干細(xì)胞衍生的下丘腦神經(jīng)元分化的順式調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)有助于解析疾病的發(fā)病機(jī)制

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意義： 下丘腦通過行為和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)，其在控制體重和生殖時間等具有重要作用。了解下丘腦發(fā)育和功能的遺傳調(diào)控可以深入了解疾病的發(fā)病機(jī)制。

結(jié)論：

從一名女性供體上收集了三個階段的細(xì)胞：1） 0 天的胚胎干細(xì)胞（ESC）；2）12天的下丘腦祖細(xì)胞(HPs)；3）27天的下丘腦樣神經(jīng)元細(xì)胞 (HN)。并對它們進(jìn)行RNA-seq、ATAC-seq、Capture C 測序；
RNA-seq 和 ATAC-seq 顯示 NKX2-1 啟動子可及性與 NKX2-1 表達(dá)變化模式一致，在 HP 中高表達(dá)，在 ESC 和 HN 中低表達(dá)。隨著 NKX2-1 表達(dá)降低，Capture C 檢測到的相互作用變少；

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通過基因表達(dá)特征鑒定不同時期特異表達(dá)基因，總共發(fā)現(xiàn)了 15,808 個基因在至少一個階段（ ESC 或 HP 或 HN）差異表達(dá)，根據(jù)分化過程中的表達(dá)模式變化可將這些基因分為 6 個簇，每個簇富集了與祖細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化相關(guān)的生物過程；
為了將 HN 分化過程中的基因表達(dá)變化與染色質(zhì)可及性以及構(gòu)象相關(guān)聯(lián)，作者使用 ATAC-seq 檢測染色質(zhì)開放區(qū)域 (OCR) ，發(fā)現(xiàn) 404,691 個 OCR 出現(xiàn)在至少一個時期中。根據(jù)位置和功能將 OCR 分為三大類：1）“啟動子 OCRs”；2）“啟動子相互作用區(qū)（PIR）-OCRs”；3）“非 PIR-OCR”，并把第一類和第二類歸為順式調(diào)控元件（ cRE ）。與 ESC 或 HN 相比，HP 中的 cRE 數(shù)量較少，此外還觀察到表達(dá)越高的基因，與 cRE 相互作用就越多；
隨后比較了三個階段的染色質(zhì)可及性，從 ESCs 到 HPs 產(chǎn)生 87,761 個差異可及區(qū)域（43,170 個更封閉；44,591 個更開放）。從 HPs 到 HNs 產(chǎn)生 48,522 個差異可及區(qū)域（33,642 個更封閉；14,880 個更開放）。說明 ESCs 分化為 HPs 的過程當(dāng)中，開放染色質(zhì)可及性區(qū)域增多，當(dāng) HPs 分化為 HN時，開放染色質(zhì)可及性區(qū)域減少，這一規(guī)律在ATAC-seq 以及 Capture C 數(shù)據(jù)中均能觀察到；

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轉(zhuǎn)錄因子（ TF ）通過與特定的 DNA 序列（例如增強(qiáng)子和沉默子）結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)，而局部染色質(zhì)可及性是決定 TF 何時與 DNA 序列結(jié)合的關(guān)鍵因素，為了識別與下丘腦 cRE 結(jié)合的 TF，作者使用 PIQ 預(yù)測 TF 的結(jié)合位點(diǎn)。觀察到與 ESC 或 HP 相比，在 HN 中檢測到更多的結(jié)合位點(diǎn)。按家族對 TF 進(jìn)行分組后，發(fā)現(xiàn)與 ESC 或 HP 相比，HN 中的 AP-1 家族結(jié)合位點(diǎn)更少，而這些 TF 在細(xì)胞發(fā)育早期調(diào)節(jié)細(xì)胞周期；

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為了探究下丘腦控制的特征相關(guān)的遺傳變異，作者使用分區(qū)連鎖不平衡評分回歸 (LDSR)評估 cRE 相關(guān)位點(diǎn)富集的特征，發(fā)現(xiàn)主要富集了 BMI、成年身高、初潮年齡 (AAM)、重度抑郁癥 (MDD)、雙相情感障礙、多種睡眠指標(biāo)相關(guān)的表型；

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對于 LDSR 檢測到富集的性狀，作者整合 ATAC-seq、Capture C 數(shù)據(jù)將 SNP 位點(diǎn)映射到基因中以探究影響性狀的因果基因。對于不同的表型，檢測到 ABCC8、BDNF 和PPARG 可能為 BMI 的因果基因，F(xiàn)EZF1 為 AAM 潛在的因果基因，此外有四個基因（BSN / FAM212A和FEZF1 / FEZF1-AS1)對 BMI、身高、AAM 和睡眠均有貢獻(xiàn)；
聯(lián)合 GTEx eQTL 鑒定的基因以及變異基因映射方法鑒定的基因可以提高 GWAS 因果基因的檢測能力。例如 AAM 表型，GTEx顯示有 13 個基因與 eQTL 共定位，變異基因映射方法則顯示在這 13 個基因中，有兩個基因[RPS26 (PP = 0.951) 和 SUOX (PP = 0.942)] 也為 AAM 的因果基因；

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27001-4

公開的資料：

ATAC-seq、Capture C 和 RNA-seq：GSE152098

三、其他文獻(xiàn)推薦

下面的文獻(xiàn)也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主時間有限，沒法精細(xì)解讀，故列出來供各位參閱；
當(dāng)然，你們有精彩的文獻(xiàn)想讓我解讀的（前提是一周內(nèi)剛出爐的文獻(xiàn)），可給我發(fā)pdf（然而可能種種原因，我不一定有時間解讀，不要對我抱太高期待）；

文獻(xiàn)題目： Single-cell transcriptomic characterization of a gastrulating human embryo

不想看英文題目： 人類原腸胚的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征

雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04158-y

文獻(xiàn)題目： Chromothripsis followed by circular recombination drives oncogene amplification in human cancer

不想看英文題目： 循環(huán)重組伴隨染色體碎裂驅(qū)動人類癌癥中的癌基因擴(kuò)增

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00951-7

文獻(xiàn)題目： scPower accelerates and optimizes the design of multi-sample single cell transcriptomic studies

不想看英文題目： scPower 加速和優(yōu)化多樣本單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究的設(shè)計(jì)

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26779-7

文獻(xiàn)題目： The genetic architecture of DNA replication timing in human pluripotent stem cells

不想看英文題目： 人類多能干細(xì)胞 DNA 復(fù)制時間的遺傳結(jié)構(gòu)

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27115-9

文獻(xiàn)題目： A selection pressure landscape for 870 human polygenic traits

不想看英文題目： 870 個人類多基因性狀的選擇壓力圖譜

雜志和影響因子： Nat Hum Behav (IF: 13.66; Q1)

文章鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34782732/