雖然我是生信人員，但是我研究生階段做的內(nèi)容跟蛋白結(jié)晶有關(guān)，蛋白的三維結(jié)構(gòu)非常重要，只可惜當(dāng)時(shí)的我能力有限，僅僅是用swissmodel模擬一下就算了，下面的圖是我當(dāng)年碩士畢業(yè)發(fā)表文章的分析結(jié)果， 但不得不承認(rèn)，當(dāng)時(shí)的課題草草了之，現(xiàn)在看來，甚為遺憾，不過今日，是時(shí)候回歸了。
圖片.png
去年，DeepMind公司開發(fā)的AlphaFold2人工智能系統(tǒng)，基于氨基酸序列，精確預(yù)測(cè)了蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。它的準(zhǔn)確性與使用冷凍電子顯微鏡（CryoEM）、核磁共振或 X 射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)解析的3D結(jié)構(gòu)相媲美。這一突破被譽(yù)為“變革生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)”的突破。
幾天前，DeepMind公司在《自然》雜志上發(fā)表論文，公開了進(jìn)一步優(yōu)化的AlphaFold2人工智能系統(tǒng)的源代碼并且詳細(xì)描述了它的設(shè)計(jì)框架和訓(xùn)練方法。同日，華盛頓大學(xué)（University of Washington）蛋白設(shè)計(jì)研究所David Baker教授課題組在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，公布了其開源人工智能系統(tǒng)RoseTTAFold的研究結(jié)果。《自然》上發(fā)表的評(píng)論指出，這些論文和人工智能系統(tǒng)資源的發(fā)布，不但讓基于DeepMind開發(fā)的AI系統(tǒng)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)能夠?yàn)閺V大科學(xué)家和研究人員使用，而且有望進(jìn)一步激發(fā)這一領(lǐng)域的進(jìn)展。
蛋白質(zhì)對(duì)生命來說不可或缺，它們支持生物體的幾乎所有功能。這些復(fù)雜的大分子由氨基酸鏈構(gòu)成，而蛋白質(zhì)的功能很大程度上決定于它的3D結(jié)構(gòu)。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的眾多挑戰(zhàn)，包括開發(fā)治療疾病的創(chuàng)新療法，依賴于對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的理解。
在過去的五十年中，科學(xué)家們已經(jīng)能夠利用冷凍電子顯微鏡、核磁共振或 X 射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段在實(shí)驗(yàn)室中確定蛋白質(zhì)的形狀，但每種方法都依賴于大量的試錯(cuò)，耗時(shí)耗力，可能需要花上好幾年時(shí)間。1972年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Christian Anfinsen博士表示，理論上，蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)該能夠完全決定它的3D結(jié)構(gòu)。這一假說激發(fā)了50年來基于氨基酸序列，通過計(jì)算方法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的探索。
在2018年，DeepMind開發(fā)的AlphaFold人工智能系統(tǒng)首次在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）上亮相。而在去年的CASP上，DeepMind的AlphaFold2系統(tǒng)表現(xiàn)驚艷，在接受檢驗(yàn)的近100個(gè)蛋白靶點(diǎn)中，AlphaFold2對(duì)三分之二的蛋白靶點(diǎn)給出的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段獲得的結(jié)構(gòu)相差無幾。有些情況下，已經(jīng)無法區(qū)分兩者之間的區(qū)別是由于AlphaFold2的預(yù)測(cè)出現(xiàn)錯(cuò)誤，還是實(shí)驗(yàn)手段產(chǎn)生的假象。
image
AlphaFold2根據(jù)氨基酸序列預(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段解析的結(jié)果幾乎完全重合（綠色，實(shí)驗(yàn)結(jié)果；藍(lán)色，計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)果）
DeepMind發(fā)布的更新版AlphaFold2在去年的系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，在解析蛋白結(jié)構(gòu)的速度上有了進(jìn)一步的提高。主要開發(fā)人員John Jumper博士說，這一系統(tǒng)的處理速度快了大約16倍。根據(jù)蛋白的大小，它可以在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)生成準(zhǔn)確的蛋白結(jié)構(gòu)。
image
AlphaFold2系統(tǒng)去年在CASP上的出色表現(xiàn)促進(jìn)了蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域其它團(tuán)隊(duì)的進(jìn)步。華盛頓大學(xué)蛋白設(shè)計(jì)研究所David Baker教授的團(tuán)隊(duì)從AlphaFold2的設(shè)計(jì)思路中獲得啟發(fā)，構(gòu)建了名為RoseTTAFold的軟件系統(tǒng)。它的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠同時(shí)考慮蛋白序列的模式，蛋白中不同氨基酸之間的相互作用，以及蛋白質(zhì)可能出現(xiàn)的3D結(jié)構(gòu)。在這個(gè)系統(tǒng)中，一維、二維和三維的信息能夠相互交流，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)綜合所有信息，決定蛋白質(zhì)的化學(xué)組成部分和它折疊產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。
image
研究人員表示，RoseTTAFold系統(tǒng)在解析蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)方面的表現(xiàn)，與AlphaFold2的水平幾乎相當(dāng)，在有些蛋白上甚至優(yōu)于AlphaFold2。
圖片.png
在論文中，研究人員指出，這一工具還可以用于預(yù)測(cè)由兩個(gè)或者多個(gè)蛋白構(gòu)成的復(fù)合體的構(gòu)象。這讓研究人員可以直接從蛋白序列，推測(cè)出不同蛋白相互結(jié)合的結(jié)構(gòu)模型。在論文中，研究人員利用IL-12和IL-12受體（IL-12R）的序列預(yù)測(cè)的IL-12/IL-12R復(fù)合體結(jié)構(gòu)與此前用冷凍電子顯微鏡解析的結(jié)構(gòu)非常類似。
image
Baker教授的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將RoseTTAFold軟件工具上傳到GitHub網(wǎng)站上，7月份以來，它已經(jīng)被世界上超過140個(gè)不同研究團(tuán)隊(duì)下載。
圖片.png
