1. Akt/PKB Signaling Pathway

Akt也被稱為蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，是一種分子量約為60kDa的絲/蘇氨酸蛋白激酶，處于多條信號通路的重要交叉點，可調節(jié)細胞因子、生長因子和癌基因Ras激活的細胞生存信號，在真核生物的調控網絡中普遍存在。Akt信號通路與惡性腫瘤、糖尿病、類風濕關節(jié)炎等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，也因此越來越受關注。

2. Inhibition of MMPs

? ? Matrix metalloprotease (MMPs) is a class of Zinc ions-dependent proteolytic enzymes that play an important role in the degradation of extracellular matrix (ECM), tissue reconstruction, and regulation of various soluble factors in cells. Closely related to tumorigenesis, invasion and metastasis, MMPs are responsible for occurrence of many malignant tumors. MMPs are also involved in many physiological processes such as embryonic development, angiogenesis and wound healing. Under normal physiological conditions, MMPs and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) together regulate ECM turnover and maintain cell stability. MMPs dysregulation can accelerate the degradation of the matrix barrier, or indirectly promote tumor growth, invasion and metastasis through releasing matrix-related growth factors. Therefore, MMPs have become an attractive target for tumor research and anti-tumor drugs development.

基質金屬蛋白酶(Matrix metalloprotease, MMPs)是一類依賴鋅離子的蛋白水解酶，在降解細胞外基質(ECM)、組織重建和調節(jié)細胞內各種可溶性因子等方面發(fā)揮重要作用。MMPs與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉移密切相關，是許多惡性腫瘤發(fā)生的重要原因。MMPs還參與許多生理過程，如胚胎發(fā)育、血管生成和傷口愈合。在正常生理條件下，MMPs和組織抑制金屬蛋白酶(TIMP)共同調節(jié)ECM周轉，維持細胞穩(wěn)定。MMPs失調可加速基質屏障的降解，或通過釋放基質相關生長因子間接促進腫瘤生長、侵襲和轉移。因此，MMPs已成為腫瘤研究和抗腫瘤藥物開發(fā)的一個有吸引力的靶點。

3. VEGF Signaling Pathway

Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most clearly studied of all angiogenic factors. VEGF signaling pathway plays an irreplaceable role in the whole process of angiogenesis. Numerous studies have found that VEGF promotes the proliferation, migration, and chemotaxis of vascular endothelial cells in various tissues and organs such as bone, lung, kidney, brain, and tumor. In addition, the stimulation of inflammation and tumor growth is the main factor of VEGF release under pathological conditions.

血管內皮生長因子(VEGF)是所有血管生成因子中研究最清楚的。VEGF信號通路在血管生成的整個過程中發(fā)揮著不可替代的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可促進骨、肺、腎、腦、腫瘤等多種組織和器官中血管內皮細胞的增殖、遷移和趨化。此外，炎癥和腫瘤生長的刺激是病理條件下VEGF釋放的主要因素。

4. EGFR Signaling Pathway

NF-κBc-Junc-FosEGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導的受體。EGFR是一種位于細胞膜表面的糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，靠與配體結合來激活，EGFR貫通細胞膜，分子量170KDa。研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。

5. P53 Signaling Pathway

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關性最高的基因。p53在絕大多數(shù)腫瘤細胞中會發(fā)生突變，在所有惡性腫瘤中50%以上會出現(xiàn)該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質是一種轉錄因子，其控制著細胞周期的啟動。許多有關細胞健康狀態(tài)的信號向p53蛋白發(fā)送，細胞是否進入一個分裂周期就由其決定。P53是一個腫瘤抑制蛋白，調節(jié)各種各樣基因的表達，包括細胞凋亡，生長抑制，抑制細胞周期進程，分化和加速DNA 修復，基因毒性和細胞應激后的衰老。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。此外p53可不依賴其活性，僅作為一個轉錄因子來引發(fā)凋亡通路。

6. Regulation of Apoptosis

細胞凋亡亦稱細胞程序性死亡，是細胞為維持內環(huán)境穩(wěn)定，在一系列內源性基因的調控下發(fā)生的有序的自然或生理性死亡的過程。細胞凋亡是機體為了更好地適應生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程，它涉及一系列的基因的激活、表達以及調控等作用。

7. mTOR Signaling Pathway

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（MTOR）是一種進化上相對保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其信號通路復雜，被激活后可通過磷酸化其下游靶蛋白調節(jié)多種細胞功能。MTOR存在于兩個不同的復合體中。第一個為MTOR 復合體1（MTORC1），由MTOR、Raptor、MLST8和Deptor構成。它是一種主要的生長調節(jié)分子，可感受并結合不同的營養(yǎng)因素和環(huán)境因素，包括生長因子、能量水平、細胞應激，以及氨基酸。它結合這些信號后就能通過將底物磷酸化以增強合成代謝（如mRNA 翻譯和脂質合成）或限制分解代謝（如自噬），從而促進細胞生長。第二種復合體是MTOR復合體2（MTORC2），由MTOR、RICTOR、MLST8、Sin1、PRR5和Deptor構成。MTORC2可以通過激活AKT促進細胞存活，通過激活PKCα調節(jié)細胞骨架動力學，以及通過磷酸化SGK1控制離子轉運和生長。MTOR信號轉導異常見于多種疾病，如癌癥、心血管疾病和糖尿病。

8. NF-kB Signaling Pathway

NF-κB為一個轉錄因子蛋白家族，包括 Rel（c-Rel）、RELB、RelA/p65、NFκB1 p50/p105和NFκB2 p52/p100。這些蛋白起到二聚化轉錄因子的作用，可調節(jié)基因表達，并可影響到各種不同的生物學過程，包括先天和適應性免疫、炎癥、應激反應、B細胞發(fā)育和淋巴器官形成。作為早期轉錄因子，NF-κB的激活不需要新翻譯出的蛋白進行調控。因此，可以在第一時間對有害細胞的刺激做出反應。NF-κB通路可被細胞應激、炎癥細胞因子、生長因子、紫外射線等激活。激活的NF-κB由胞質轉運到胞核內后與特定DNA序列結合，形成DNA/NF-κB復合物，啟動下游DNA序列轉錄并合成蛋白，進而發(fā)揮不同的生物學功能。

9. TGF-β Signaling Pathway

TGF-β信號通路在成熟有機體和發(fā)育中的胚胎中都參與了許多細胞過程，這些過程包括細胞生長，細胞分化，細胞凋亡，細胞動態(tài)平衡等。當TGF-β信號通路各成員活性未激活時，體內會自發(fā)性發(fā)生多種癌癥，這表明TGF-β定向調節(jié)干細胞對癌癥形成也具有不可或缺的功能。盡管TGF-β調控許多細胞過程，這些過程相對來說都比較簡單。TGF-β類配體與TGF-β II型受體結合，TGF-β II型受體招募并磷酸化TGF-β I型受體組合后形成二聚體形式的受體復合物，TGF-β I型受體再磷酸化受體相關的SMAD蛋白。TGF-β超家族包含接近30個生長和分化因子，其中有TGF-βs，Activins，Inhibins和BMPs。下游的跨膜TGF-β受體是多個SMAD蛋白，這些蛋白是TGF-β超家族信號傳遞的重要調控分子，并在不同層面上受多種多樣精確的調控。SMAD蛋白在細胞質發(fā)生磷酸化修飾，而后轉移到細胞核并在核內聚集參與目標基因表達的調控。

10. JAK/STAT Signaling Pathway

PTPPIASGene ExpressionJAK-STAT信號通路是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。許多細胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導信號，這包括白介素2~7 （IL-2~7）、GM-CSF（粒細胞 /巨噬細胞集落刺激因子）、GH（生長激素）、EGF（表皮生長因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干擾素）等。這些細胞因子和生長因子在細胞膜上有相應的受體。這些受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但胞內段具有酪氨酸激酶JAK的結合位點。受體與配體結合后，通過與之相結合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實現(xiàn)信號從胞外到胞內的轉遞。JAK/STAT信號通路參與細胞的增殖、分化、遷移、生存、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程。此外，JAK/STAT信號通路還在藥物治療貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、抗病毒等中發(fā)揮重要作用。

11. AMPK Signaling Pathway

腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是生物能量代謝調節(jié)的關鍵分子，以一種異源三聚體復合物的形式存在，包括一個α-催化亞基、一個β-調節(jié)亞基和一個 γ-調節(jié)亞基組成。α-亞基N-末端包含一個保守的Ser/Thr激酶區(qū)，包含一個保守的蘇氨酸(Thr-172)位點，該位點的磷酸化是其激酶活性所必需的。主要的上游磷酸化酶有AMP依賴的STK11及Ca2+依賴的CAMKK。AMPK表達于各種代謝相關的器官中，能被機體各種刺激激活，包括細胞壓力、運動和很多激素及能影響細胞代謝的物質。遺傳學和藥理學研究表明，AMPK是機體保持葡萄糖平衡所必需的，是研究糖尿病及其他代謝相關疾病的核心。

12. Wnt Signaling Pathway

WNT信號在動物胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生和其它生理過程中，具有至關重要的作用。如果這條信號通路中的關鍵蛋白發(fā)生突變，導致信號異?；罨?，就可能誘導癌癥的發(fā)生。WNT/β-catenin途徑是WNT信號通路的經典途徑。該通路的標志是β-catenin的積累，并向核內轉移。WNT蛋白與細胞表面的Frizzled、LRP5/6結合形成三聚體，將信號傳遞并活化細胞質內DSH或DVL。信號傳遞后可以減弱由β-catenin與AXIN、GSK-3β、APC組成的降解復合物穩(wěn)定性，阻止β-catenin磷酸化降解，使β-catenin在細胞質內濃度升高。β-catenin繼而轉入核內與T細胞轉錄因子/淋巴樣增強因子LEF/TCF相互作用，激活WNT/β-catenin信號通路，最終活化下游靶基因的表達。

13. MAPK-JNK Signaling Pathway

? ? ? ? JNK又被稱為應激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPK），是哺乳類細胞中MAPK（Mitogen-activated Protein Kinase，絲裂原活化蛋白激酶）信號通路的另一亞類。MAPK-JNK通路可由各種不同環(huán)境應激、炎癥細胞因子、生長因子以及CPCR激動劑激活。應激反應信號經RHO家族的小分子GTP酶傳遞到這個級聯(lián)。JNK轉運入胞核后可調節(jié)多種轉錄因子的活性，進而介導JUN，ELK1，P53等的轉錄活化，它們在細胞周期、生殖、凋亡和細胞應激等多種生理和病理過程中起重要作用。

14. MAPK-p38 Signaling Pathway

p38激酶是MAPK（Mitogen-activated Protein Kinase，絲裂原活化蛋白激酶）家族的另一位成員。目前已發(fā)現(xiàn)p38 MAPKs有5個異構體，分別為p38α（p38）、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有組織特異性：p38α、p38β1、p38β2在各種組織細胞中廣泛存在，p38γ僅在骨骼肌細胞中存在，而p38δ主要存在于腺體組織。研究證實， MAPK-p38通路的激活劑與MAPK-JNK通路相似。一些能夠激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、應激刺激（UV、H2O2、熱休克、高滲與蛋白合成抑制劑）也可激活p38。p38 MAPK在包括宮頸癌、卵巢癌、肝癌、淋巴瘤中，與凋亡的啟動、細胞周期的靜止等密切相關，并且具有細胞特異性，在不同腫瘤細胞作用并不相同，甚至起了完全相反的作用。因此，具體研究MAPK-p38信號途徑在各種腫瘤及正常細胞中的作用可為進一步的腫瘤治療提供理論指導。

15. MAPK-ERK Signaling Pathway

ERK是MAPK(Mitogen-activated Protein Kinase，絲裂原活化蛋白激酶)家族的一員，它的信號傳遞途徑是涉及調節(jié)細胞生長、發(fā)育及分裂的信號網絡的核心。MAPK-ERK通路通過生長和分化中涉及的各種不同受體進行激活，包括受體酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素（Integrins）以及離子通道。磷酸化激活的ERK1/2由胞質轉運到核內，進而介導ELK1，ATF1，CREB，c-Fos和c-Myc等的轉錄活化，參與細胞增殖與分化、細胞形態(tài)維持、細胞骨架的構建、細胞凋亡和細胞的癌變等多種生物學反應。

參考來源*（https://www.elabscience.cn/singaling_pathways-regulation_of_apoptosis-213.html ）