近期，中南大學湘雅醫(yī)院與中國科學院上海藥物研究所團隊合作在《Science》上發(fā)表的重磅研究（Osteoarthritis treatment via the GLP - 1–mediated gut - joint axis targets intestinal FXR signaling）引起了廣泛關(guān)注，首次系統(tǒng)地揭示了 “腸 - 關(guān)節(jié)軸” 的存在 ，這一發(fā)現(xiàn)或?qū)⒏膶懳覀儗顷P(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的認知。

這也是繼腸-腦軸、腸-肝軸、腸-肺軸之后的又一重大突破，為相關(guān)疾病的治療開辟全新方向。

全球范圍內(nèi)，骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者超過 5 億 ，已成為導致疼痛和殘疾的常見原因，疾病負擔沉重。然而，目前尚無安全有效的藥物能延緩病情進展 。以往，人們普遍認為 OA 主要由關(guān)節(jié)局部因素，如機械磨損導致，而全身代謝等系統(tǒng)因素在其中的作用卻鮮為人知 。

1.血液指標與疾病關(guān)聯(lián)：研究團隊基于自主建立的大樣本、穩(wěn)定隨訪的前瞻性自然人群隊列 “湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究”，發(fā)現(xiàn)血液中的甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與 OA 及其嚴重程度呈顯著負相關(guān) 。這一發(fā)現(xiàn)隨后在另一獨立人群隊列 “湘雅步行研究” 中得到驗證 。

2.動物實驗揭示機制：在動物實驗中，研究人員證實 GUDCA 可通過選擇性抑制腸道法尼醇 X 受體（FXR），有效延緩小鼠 OA 病情進展 。當敲除小鼠腸道干細胞中的 FXR 時，干細胞增殖加快，分化成的 L 細胞數(shù)量增加，進而促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的產(chǎn)生，最終使血清 GLP-1 水平升高 。

3.GLP-1 的關(guān)鍵作用：進一步研究發(fā)現(xiàn)，OA 患者血液中 GLP - 1 水平降低，且血液與滑液中的 GLP - 1 水平呈正相關(guān) 。關(guān)節(jié)腔注射 GLP - 1 受體抑制劑，會阻斷 GUDCA 對 OA 小鼠的治療效果；而注射 GLP - 1 受體激動劑，則能延緩 OA 小鼠病情進展 。同時，真實世界研究也驗證了使用 GLP - 1 受體激動劑與 OA 患者病情進展風險下降顯著相關(guān) 。這表明 GLP - 1 在腸 - 關(guān)節(jié)軸中扮演著關(guān)鍵角色 。

4.腸道細菌的影響：為探究 GUDCA 變化的原因，研究團隊進行宏基因組測序，結(jié)果顯示，自然人群隊列中 OA 患者腸道內(nèi)的鮑氏梭菌（C. bolteae）相對豐度降低 。多組學研究表明，C. bolteae 相對豐度與血液 GUDCA 水平正相關(guān) 。補充 C. bolteae 后，GUDCA 前體 - 熊去氧膽酸（UDCA）和 GLP - 1 水平升高，且 OA 小鼠病情進展得到延緩 。

5.臨床轉(zhuǎn)化希望：研究團隊驚喜地發(fā)現(xiàn)，安全性良好的已上市藥物 UDCA，可抑制腸道 FXR 活性、增加 L 細胞數(shù)量、促進 GLP - 1 分泌，從而延緩小鼠 OA 病情進展 。真實世界研究也驗證了口服 UDCA 與 OA 患者病情進展風險下降顯著相關(guān) 。這意味著，UDCA 有望 “老藥新用”，用于治療 OA 。

注：圖較多，看起來比較頭暈。

這項研究首次提出了骨關(guān)節(jié)炎 “腸 - 關(guān)節(jié)軸” 發(fā)病機制新學說 ，打破了以往認為 OA 僅是局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認知 。

揭示了 “腸道細菌–膽汁酸–腸道 FXR–GLP - 1–關(guān)節(jié)軟骨軸” 在 OA 發(fā)病中的重要作用 ，為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了全新的潛在靶點和干預思路 。或許在不久的將來，通過調(diào)節(jié)腸道菌群、干預腸 - 關(guān)節(jié)軸相關(guān)信號通路，就能為廣大骨關(guān)節(jié)炎患者帶來福音 。

期待后續(xù)研究能進一步深化對腸-關(guān)節(jié)軸的理解，加速相關(guān)治療手段從實驗室走向臨床，為攻克骨關(guān)節(jié)炎等疾病帶來新的曙光 。