Cell Reports | 輸卵管類器官顯示BRCA1突變女性卵巢癌的發(fā)病機制
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-01-04 07:03
收錄于話題#前沿分子生物學機制
Cedars-Sinai醫(yī)學中心的干細胞科學家們通過對輸卵管組織建模，揭示了一種常見類型卵巢癌的起源。使用輸卵管類器官的研究使研究人員能夠描述BRCA1突變?nèi)绾问古蕴幱诟呒墑e漿液性癌（HGSC）的高風險中。組織模型可能會幫助科學家預測哪些人會提前幾年甚至幾十年患上卵巢癌，從而制定早期檢測和預防策略。
“我們使用來自患有BRCA1突變卵巢癌的女性的細胞創(chuàng)建了這些輸卵管類器官。”生物醫(yī)學科學和醫(yī)學教授、Cedars-Sinai理事會再生醫(yī)學研究所執(zhí)行董事Clive Svendsen博士解釋說，“我們的數(shù)據(jù)支持最近的研究，表明這些患者的卵巢癌實際上始于輸卵管內(nèi)壁的癌性病變。如果我們能在一開始就檢測到這些異常，我們或許能夠使卵巢癌發(fā)生短路?！?/p>
Svendsen與共同通訊作者、現(xiàn)任加州大學洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學院婦產(chǎn)科教授兼加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心癌癥群體遺傳學主任Beth Karlan醫(yī)學博士及其同事在《Cell Reports》上的一篇題為“Human iPSC-derived fallopian tube organoids withBRCA1mutation recapitulate early-stage carcinogenesis”的文章中報告了他們的研究結(jié)果。
在美國，卵巢癌是婦科癌癥死亡的主要原因，部分原因是癥狀通常很微妙，而且大多數(shù)腫瘤在進入晚期并通過卵巢擴散之前都無法被發(fā)現(xiàn)。研究人員指出，盡管普通女性患卵巢癌的終生風險不到2%，但攜帶BRCA1基因突變的女性的估計風險增加了30倍以上，達到40%-59%。高級別漿液性癌（HGSC）是最常見和致命的卵巢癌亞型，約70%的新診斷卵巢癌病例被歸類為HGSC。
發(fā)生HGSC的最大遺傳風險因素是在乳腺癌（BRCA1）基因（BRCA1mut）中攜帶種系突變。“HGSC是最常見的上皮性卵巢癌，如果在I期發(fā)現(xiàn)，其5年生存率為90%。”作者進一步指出，“不幸的是，目前還沒有可靠檢測I/II期HGSC的臨床生物標志物，并且BRCA1mut攜帶者和其他高危人群的臨床表現(xiàn)和行為范圍很廣?！泵鎸薮蟮目赡苄裕恍y帶BRCA1突變的女性選擇手術(shù)切除她們的乳房或卵巢和輸卵管，即使她們可能永遠不會在這些組織中患上癌癥。
歷史上，卵巢癌被認為起源于卵巢表面上皮?！叭欢?，最近的研究表明，輸卵管上皮細胞（FTE）是HGSC的常見來源細胞，特別是在生殖系BRCA1mut攜帶者中。”科學家們指出。然而，迄今為止，“沒有人類模型能夠捕捉到疾病發(fā)生和進展的事件序列……為了應對這些臨床挑戰(zhàn)，必須更好地理解和模擬與BRCA1相關(guān)的卵巢癌發(fā)生和進展所涉及的關(guān)鍵分子事件，以改善預測結(jié)果和干預措施。”
在他們的研究中，研究小組從健康女性和具有BRCA1突變的年輕卵巢癌患者中產(chǎn)生了誘導多能干細胞（IPSC）。然后，科學家們利用iPSC制作了模擬輸卵管內(nèi)壁的類器官，并將對照類器官與源自BRCA1突變卵巢癌女性iPSC的類器官進行了比較。
“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，只有在BRCA1患者的類器官中，多種細胞病理才與癌癥的發(fā)展相一致?！盨vendsen實驗室的項目科學家、Cell Reports論文的第一作者Nur Yucer博士說，“來自最具侵襲性卵巢癌女性的類器官表現(xiàn)出最嚴重的類器官病理?！?/p>
正如科學家在他們發(fā)表的論文中所報告的那樣，“在分化為FTE類器官后，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)BRCA1mut細胞系表現(xiàn)出與腫瘤轉(zhuǎn)化相一致的細胞異常。”研究小組指出，“BRCA1mut類器官在移植到小鼠體內(nèi)后顯示出增加的癌癥特異性蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和存活率。來自最具侵襲性卵巢癌女性的類器官顯示出最大的病理，表明在疾病發(fā)作前預測臨床嚴重程度的潛在價值。”
該團隊建議，類器官技術(shù)可以有多種應用。Svendsen說，除了顯示卵巢癌如何在BRCA1突變女性的輸卵管中“播種”之外，該平臺還可能用于確定一種藥物是否可能對個體的疾病有效。每個類器官都攜帶提供血液樣本的人的基因，使其成為該人自身輸卵管內(nèi)壁膜的雙胞胎。然后，可以在類器官上測試多種藥物，而無需讓患者接觸它們。
“該模型提供了一個有前途的、生物學相關(guān)的平臺，可以驗證針對尚未完全了解的癌癥的新藥和靶點?！毖芯啃〗M總結(jié)道，“通過從各種BRCA1mut患者生成3D類器官模型，可以闡明BRCA1mut對治療的依賴性反應，這些信息可以幫助根據(jù)患者獨特的遺傳學預測個體患者的藥物敏感性……這種基于iPSC的BRCA模型可以為攜帶BRCA1mut和其他潛在高風險突變的女性提供個性化的早期檢測和預防策略?！?/p>
“這項研究代表了IPSC的令人興奮的應用，使我們比以往任何時候都更接近顯著改善患有這種常見卵巢癌的女性的預后?！盋edars-Sinai Burns andAllen Research研究所主任、研究和研究生教育副院長Jeffrey Golden醫(yī)學博士說，“在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，有朝一日我們可以對攜帶BRCA-1突變的女性進行早期、挽救生命的卵巢癌檢測，并制定有效的、個性化的預防和治療策略（如有必要）。”
