LabSys 實驗室管理系統(tǒng)，SaaS部署，真正解決實驗室的核心問題。
隨著計算機化系統(tǒng)在制藥企業(yè)的廣泛應(yīng)用，尤其是GMP附錄《計算機化系統(tǒng)》的頒布和實施和《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》的出臺，制藥企業(yè)的計算機化系統(tǒng)的驗證（CSV）和數(shù)據(jù)可靠性（DI）被提上日程，日益受到重視。但是，CSV既需要制藥專業(yè)知識，又需要計算機知識，CSV依然保持神秘，“GXP計算機化系統(tǒng)驗證”為了幫助大家更好的進行計算機化系統(tǒng)驗證，特推出一系列驗證相關(guān)的文檔和知識，幫助大家更好的進行計算機化系統(tǒng)驗證，提高制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)可靠性。
接下來
我們一起看看
電子實驗記錄本的演變
實驗記錄本的主要作用
一是能對實驗記錄以便將來能重復(fù)
二是避免對失敗的實驗進行不必要的重復(fù)，并在當前的基礎(chǔ)上進行總結(jié)以推進研究的進展
傳統(tǒng)的實驗記錄都是紙質(zhì)的，通過筆寫記錄，這種方式便于攜帶，易于使用。如今，計算機在現(xiàn)代藥物研發(fā)進程中的應(yīng)用已經(jīng)相當普及，許多需要記錄的最原始數(shù)據(jù)都來源于電子計算機，而將這些數(shù)據(jù)手動得謄抄到紙質(zhì)的記錄本上很容易出錯，特殊情況下，如許多分析數(shù)據(jù)（光譜，色譜，圖像等）的謄抄是不可能實現(xiàn)的，只能打印出來進行粘貼。到目前為止，紙質(zhì)版本的實驗記錄本是當前信息化研發(fā)過程中唯一沒有實現(xiàn)電子化的一環(huán)。特別是當前面臨高通量篩選和組合化學合成產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，筆寫的工作負擔非常繁重。
上個世紀90年代，許多公司開始意識到紙板本記錄本上的數(shù)據(jù)價值非常重要，但同樣也很容易丟失，如果要求研究人員在用筆記下數(shù)據(jù)后，又要再重新錄入到數(shù)據(jù)庫中并不現(xiàn)實，因此全面的電子化就解決方案應(yīng)運而生，到90年代末期，大量的電子實驗記錄本定制化軟件開發(fā)的項目應(yīng)運而生，但研發(fā)業(yè)務(wù)的市場需求上認為定制化的ELN并沒有好的競爭優(yōu)勢，產(chǎn)品化的ELN才是最佳選。
對ELN的興趣在2004年之前一直受抑制，2004年以前，國際質(zhì)量和生產(chǎn)率中心（IQPC）在倫敦舉辦關(guān)于電子實驗記錄本的會議，當時參會人員大約只有30-40人，而到了2004年的九月，參與該會議的人數(shù)超過了120名，從此ELN成為一個非常熱門的話題。2004年的八月，一本名為“Electronic Laboratory Notebooks，a Foundation Knowledge Management"的書由Atrium Research Conculting的Michael Elliott出版發(fā)行，書中討論了25種ELN的產(chǎn)品功能及價值。時隔一年之后，該書的第二版問世。之后許多ELN的開發(fā)商兼并、組合，到目前為止市面上總共仍有29種ELN的產(chǎn)品（2005）。
早期應(yīng)用的成功
在藥物的工藝發(fā)展階段，實驗操作的重復(fù)性遠大于藥物的早期開發(fā)階段，大量的時間花費在重復(fù)的步驟上，謄抄和更新已有的操作記錄代價很高，耗費時間長，單調(diào)乏味并且容易出錯。Intelli Chem的Paul van Eikeren意識到將這一操作程序自動化的商業(yè)機會，最終了Intelli ChemELN的產(chǎn)生，該產(chǎn)品是聯(lián)合一些制藥公司共同開發(fā)的，并取得了最早的成功。到2005年年末，許多主要的制藥公司都采用了這種ELN，但該產(chǎn)品在藥物早期的發(fā)現(xiàn)階段卻沒有同等的吸引力，畢竟，藥物早期發(fā)現(xiàn)階段的重復(fù)性操作程序并不多。（該公司2005年被Symyx收購）。
在藥物早期的發(fā)現(xiàn)階段，SynthematixInc的研究人員開發(fā)了一個輔助篩選合成路線的產(chǎn)品，Synthematix Inc的創(chuàng)始人Robin Smith意識到該產(chǎn)品也可以作為ELN使用?；瘜W家們都喜歡該軟件的用戶界面，并取得了一些成功應(yīng)用的案例，特別是一些小型的生物技術(shù)公司認為該軟件性價比高，并同時提供了合成設(shè)計和ELN的應(yīng)用。（該公司2005年被Symyx并購）。
Symxy Techologies于1994年成立，提供化學工業(yè)如今廣泛使用的高通量篩選技術(shù)，Symxy的主要業(yè)務(wù)在于發(fā)展階段，收購了Intellichem Synthematrix后，一直致力于將三種完全不同領(lǐng)域應(yīng)用的技術(shù)進行融合吸收。
Cambridge Soft Corp基于其Chemdraw的品牌效應(yīng)角逐市場，早期開發(fā)了個人版本的ELN，與Symyx公司類似，Cambridge意識到了ELN的市場潛力，著手開發(fā)企業(yè)版的ELN。鑒于全世界的化學研究人員對Chemdraw熟悉的優(yōu)勢，許多機構(gòu)和組織很快采用了這款ELN產(chǎn)品。CambridgeSoft與許多小型公司的合作取得了成功，同時擴展到與世界前20位的制藥公司進行早期的合作，包括Merk&Co Inc,GSK,NV Organon。
咨詢類公司的產(chǎn)品
知識收集與咨詢機構(gòu)如ElsevierMDL在1995年創(chuàng)建了ISIS LabJournal，基于MDL的軟件ISIS base的軟件界面，作為早期定制化的ELN的雛形其主要定位在有機合成領(lǐng)域。電子化方案提供商Klee Group為Sanofi-Aventis開發(fā)了定制化的ELN（Kalabie)，歐洲的軟件公司Contur也為Biovitrum AB開發(fā)了一款定制化的ELN。兩家公司均在2005年對其產(chǎn)品成功實現(xiàn)了商業(yè)化。2005年，MDL為加強其Isentris在生命科學領(lǐng)域研發(fā)的應(yīng)用能力并購了Klee Group。
Elsevier MDL，Tripos，Waters進入市場
在2000年前后，Elsevier MDL發(fā)布了其基于文檔工作流的ELN產(chǎn)品Elan,該成品也是起源于大型制藥公司的一個定制化項目，其界面和用戶感受與傳統(tǒng)的紙本記錄本非常類似，也使其嚴重地依賴于MS Word.2000月，MDL并購了Afferent Systems Inc，Afferent，該公司的產(chǎn)品系列主要定位于高通量合成，包括強大的基于反應(yīng)的枚舉器，并能將圖形化的Protocol轉(zhuǎn)變成化學家們?nèi)菀桌斫獾奈谋拘蛿?shù)據(jù)，或者轉(zhuǎn)變成能對機器進行編程的指令。融合了這些技術(shù)的MDL Notebook產(chǎn)品構(gòu)成了一個非常強大的ELN。
Tripos最初是為了Tripos Receptor所屬的研究中心開發(fā)ELN，并從測試該產(chǎn)品的化學合成人員的體驗上發(fā)現(xiàn)了ELN的價值所在，Schering AG買了該系統(tǒng)并將其作為一個大型化學信息學項目的一部分，該系統(tǒng)的管理由Tripos承擔。2005月，Tripos合并了Optive Research，同年8布Benchware Notebook，它是Optive開發(fā)家族系列產(chǎn)品中的一員。
Waters是全球著名的科學儀器和LIMS系統(tǒng)供應(yīng)商，同樣也取得了大量ELN的關(guān)鍵技術(shù)，2003月，Wates兼并了CreonLab Control，兼并的部分原因是為了ELN技術(shù)，并且開始將興趣放在整合LIMS和ELN上，2004月，Waters并購了NuGenesis公司，該公司是科學數(shù)據(jù)管理領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。一些列的并購和技術(shù)消化吸收使得Waters在2005年推出了Waters eLab Notebook。該款產(chǎn)品擴展了其在SDMS和LIMS上的能力，但在化學方面的能力有所欠缺，2005月，Waters與德國的公司InfoChem GmbH合作彌補了該項不足。
生物科學研究的ELN
ELN的開發(fā)最早源于化學領(lǐng)域，更確切一點地說是源于早期化學家們使用計算機軟件繪制結(jié)構(gòu)，存儲和檢索。在生物方面的應(yīng)用則應(yīng)該與生物信息學方面的數(shù)據(jù)管理關(guān)。最早的應(yīng)用案例可能是GenSys Software Inc RescentrisInc的ELN產(chǎn)品，這些產(chǎn)品都是一些很樸素而簡單的ELN（空白頁）。
HTS的應(yīng)用進一步加深了生物學家們與計算機的接觸，Excel早已經(jīng)在該領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。長期以來，生物學家們并沒有像他們的化學實驗同行們分享到ELN應(yīng)用的熱情，但這種情況在2005年有所改觀。2005年以前，制藥公司一直僅僅將生物的ELN作為化學ELN的一個補充，當時并沒有太多制藥公司準備在生物ELN上作投資。之后，一些早期的樸素簡單的ELN產(chǎn)品廠商將化學方面的一些功能增加到他們的產(chǎn)品中，此舉使得那些在化學方面發(fā)展成熟的ELN廠商也開始擴展其產(chǎn)品特性以期適合生物學家們的使用。
IDBS Ltd，其Activity Base產(chǎn)品在生物數(shù)據(jù)采集市場上占據(jù)最高份額，在2005月，IDBS收購了Deffinity，將Deffinity的產(chǎn)品DAT-LAB ELN月發(fā)布了其自己的E-WorkBook。
在ELN的工作流中加入數(shù)據(jù)庫內(nèi)容
將本地的或商業(yè)數(shù)據(jù)庫中的信息整合進實驗室記錄本是R&D工作流的核心內(nèi)容之一，但當前沒有一家公司將數(shù)據(jù)庫內(nèi)容整合進ELN產(chǎn)品中，不過這種現(xiàn)狀將很快改觀。Infotrieve是一家內(nèi)容和信息服務(wù)提供商，2005月兼并了GenSys，同年5月，Infortrive發(fā)布了它的Life Science Research Center,一款基于Web的信息研究工具，為科學家提供一站式獲取關(guān)鍵信息服務(wù)。2005月，Infortrive引入了Infotrieve/ELN. Infotrieve公司似乎看到了當前商業(yè)ELN缺乏數(shù)據(jù)內(nèi)容支撐的缺陷并希望能填補這個漏洞。
當今最主要的化學數(shù)據(jù)源是CAS，CrossFire Beilstein(Reaxys)，Symyx ACD,CAS的數(shù)據(jù)提取政策使得很難從CAS的數(shù)據(jù)庫中整合研究結(jié)果到外部文檔中，而另外兩個數(shù)據(jù)源，至今都已被Symyx公司并購，并聲稱首先滿足其自己ELN應(yīng)用需要。
電子簽名和電子記錄
ELN提供了簽名-見證的工作流用來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的簽名方方法，早期，公司的專利法律人員對于全部電子化一直持抵制態(tài)度。這種抵制源于缺少專利領(lǐng)域的相關(guān)案例支撐，盡管聯(lián)邦舉證規(guī)定并不排除電子文檔，甚至在一些廣為人知的案例中采用電子郵件作為證明材料。
在2005年，這種對電子簽名和電子檔案的抵制發(fā)生了戲劇性變化，發(fā)生這種改變的原因并不完全清楚，但也許是用戶和公司都認識到轉(zhuǎn)變到完全電子化方式后的好處，同時ELN的供應(yīng)商們也開始加強他們的產(chǎn)品在這一領(lǐng)域的支持力度。
Surety是一家長期提供電子文檔公證服務(wù)的供應(yīng)商，在2003年重新發(fā)起了一項名為Absolute Proof的技術(shù)。在2005月，Surety宣布與EKM Corp合作提供Absolute Proof產(chǎn)品，并高度模塊化整合到EKM LABTrack產(chǎn)品中。2005個全球最大的制藥公司包括AZ，BMS，GSK，J&J，Merck，Pfizer Ptocter &Gamble，Sanofi-Aventis作為發(fā)起人成立了SAFE-Bio Pharma組織，這個組織成立的目的就是為了發(fā)布統(tǒng)一的電子識別證書和符合規(guī)范的數(shù)字簽名，制定全球生物醫(yī)藥實驗記錄電子化的規(guī)范。
混合型的ELN方案
如果一個公司具有生產(chǎn)業(yè)務(wù)，F(xiàn)DA會鼓勵其遞交所需要的電子文檔，因此該公司就要實施一整套電子記錄的管理系統(tǒng)。這套系統(tǒng)非常昂貴也難以維護。一些小公司，特別是一些剛起步的公司因此不可能變得完全電子化。此時提出了一個混合型的解決方案，一方面所有數(shù)據(jù)均錄入計算機并能檢索，另外將關(guān)鍵性的需要合乎法規(guī)的記錄打印出來并簽名，這種方法一時盛行。但這種方式亦有其缺陷，打印文檔的真實性難以保證。針對這一問題，Amphora Research System開發(fā)出了一套產(chǎn)品以彌補這種混合模式的安全性和真實性。Patent Pad是一個文檔管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)由安全文件組成，其外觀能定制化以符合用戶需要。該文件包含一個潛在的鏡像，這個鏡像能產(chǎn)生很多副本，但這些副本能很快被識別出來。Amphora控制這些安全文件的發(fā)布，細節(jié)則注冊在SCRIP-SAFE中，該系統(tǒng)由Amphora維護。
SCRIP-SAFE與客戶間的相互獨立關(guān)系使得SCRIP-SAFE成為一個“可信任的第三方機構(gòu)”，用來驗證某個Patent Pad文件的產(chǎn)生日期，相關(guān)文件內(nèi)容以及序列號的真實性。一些公司也認為這種提高專利保護信心水平的復(fù)雜系統(tǒng)性價比合適。
LIMS的未來
ELN主要記錄非結(jié)構(gòu)性的數(shù)據(jù)，而LIMS則記錄結(jié)構(gòu)性的數(shù)據(jù)，并給出統(tǒng)一的報告，相比LIMS，ELN的架構(gòu)彈性更大，更加自由。ELN和LIMS很可能在將來合并成一個整體性的產(chǎn)品，Waters eLab Notebook和LabTronics NEXXIS qELN就代表了這種趨勢。雖然其他一些LIMS和儀器廠商對此并不熱衷，如Thermo Fish，但這似乎是一個方向。2005月，安捷倫合并Scientific Software Inc,并將其自己的ECM增加到Scientific Software的Open Lab件中，雖然這并不是一個真正意義上的ELN系統(tǒng)，但關(guān)系密切。
ELN的未來
ELN最終必將成為R&D科學家們記錄所有實驗內(nèi)容的工具，也會成為日常應(yīng)用的核心程序。科學家們將能高效簡便地從ELN中提取數(shù)據(jù)，這將會對ELN的架構(gòu)有更高的要求，用工業(yè)用語來說就是要更加開放，可擴展性，容錯性好，可伸縮性。除此之外，ELN還要方便使用，簡化使用者的工作流程。如果只針對藥物研發(fā)領(lǐng)域來講，ELN需要處理各種不同類型的數(shù)據(jù)，例如化學結(jié)構(gòu)，化學反應(yīng)，實驗方法，圖像，光譜，色譜，基因序列等。當然，在其他工業(yè)領(lǐng)域ELN同樣有應(yīng)用的潛在的機會，如在計算機輔助圖像設(shè)計工程領(lǐng)域。
某一個供應(yīng)商很難提供包含所有領(lǐng)域應(yīng)用的ELN，因為并不是某一個軟件開發(fā)公司能擁有所有領(lǐng)域的應(yīng)用專家，因此，廠商之間的合作和兼并逐漸增多，如Cambridge Soft已經(jīng)與Tripos開始合作，Symyx和Klee Group Elsevier MDL開展合作。
當前市面上的ELN供應(yīng)商比較多，已有的市場購買力是不足夠支撐多達29家供應(yīng)商的，ELN項目是一項關(guān)鍵性的軟件，因此購買方越來越考慮軟件供應(yīng)商的財務(wù)實力，這對于規(guī)模大一些的供應(yīng)商來說是一個優(yōu)勢，因此，合并和收購將會繼續(xù)上演。
對ELN的興趣還沒有進入學術(shù)研究人員的視野，但Combechem Smart Tea的項目已經(jīng)在南安普頓大學開展。Combechem電子實驗記錄本項目集中在啟用陣列的組合化學方法，涉及合成，激光及表面化學，晶體學。在各領(lǐng)域逐漸滲透的計算技術(shù)被用來記錄全方位的實驗室研究，并將這些信息轉(zhuǎn)變成產(chǎn)生化學知識的工作鏈。
我們可以區(qū)分每一個實驗的不同階段，如反應(yīng)，中控，純化，分析。接下來，從每一個這樣的實驗，研究小組將得到的結(jié)論應(yīng)用到真實的化學實驗中，如阿司匹林的合成。正如上述的過程一樣，在SmartTea的實驗記錄中，同樣能看出有這四個階段。這個項目的目標就是開發(fā)出一個能代表所有在實驗進行過程中的實體，事件和對象。從這個實體出發(fā)，研究人員應(yīng)可以能夠定義一個標準的流程和詞匯庫，用來記錄實驗，并保證不同的實驗者能重復(fù)曾經(jīng)做過的內(nèi)容，包括在不同的應(yīng)用環(huán)境的自動化系統(tǒng)間進行重現(xiàn)。
總???結(jié)
一旦這些技術(shù)可信并且費用能夠承受，各大公司將會轉(zhuǎn)換到全面電子化的系統(tǒng)。ELN市場高度活躍，甚至可以說是有些混亂。一些主要的變化總結(jié)如下：
各大制藥公司的認知從“如果我采用ELN”過渡到“什么時候采用ELN”
許多公司開始評估ELN，并且有消息稱已經(jīng)開始進行ELN的大規(guī)模實施
電子簽名和電子記錄開始被認為是R&D流程中是不可避免的。
生物學研究人員開始對ELN的功能感興趣
定制開發(fā)的方法不再可行，市場上更加需要一個成熟化的產(chǎn)品，能配置，并有好的技術(shù)支持
LIMS和ELN功能上將會有重疊
早在20世紀80年代，ELN的概念就被提出，1994年出現(xiàn)了第一個實際案例。
2000年，隨著電子簽名法案的出臺，ELN的合法地位得到確認，開始快速發(fā)展。
2017年，中國NMPA明確了電子數(shù)據(jù)的法律效力，推動了ELN在中國的應(yīng)用
隨著電子實驗記錄本在我國的發(fā)展，NMPA國家藥監(jiān)局近年來也陸續(xù)出臺了關(guān)于電子記錄的相關(guān)文件，如2017年7月頒布的《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，這是我國第一次針對非臨床藥品研發(fā)階段的電子記錄數(shù)據(jù)的合規(guī)性，進行了明確的定義和規(guī)范，奠定了電子實驗記錄本的法律基礎(chǔ)，對科學家們關(guān)注的原始數(shù)據(jù)、計算機化系統(tǒng)、電子數(shù)據(jù)、電子簽名、稽查軌跡,同行評議進行了明確的定義和解釋。
也就是說，不論國際還是國內(nèi)，電子記錄的合規(guī)性都得到了法律層面的政策支持，在GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）中也有對計算機化系統(tǒng)相關(guān)的合規(guī)要求，主要參考法規(guī)如下圖所示。
說完了電子實驗記錄宏觀層面的合規(guī)性，再聊聊對于科研實驗室、企業(yè)個體來說，如何選擇適合自己企業(yè)的電子實驗記錄本系統(tǒng)呢？
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