Nat Rev | 免疫檢查點阻斷療法的建立和伊匹單抗被批準的十年

原創(chuàng)?驕陽似我?圖靈基因?2022-01-16 07:03

收錄于話題#前沿分子生物學機制

撰文：驕陽似我

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一百多年來，癌癥免疫和癌癥免疫治療的潛力一直是科學討論和實驗的主題。在過去30年中，出現(xiàn)了幾種成功的癌癥免疫療法，如IL-2和干擾素-α（IFN-α）。然而，僅僅在過去的十年中，免疫治療才對多種高發(fā)癌癥適應癥患者的生存率產(chǎn)生了廣泛的影響。免疫治療作為癌癥治療的一個新支柱（增加手術(shù)、放療、化療和靶向治療）的出現(xiàn)是由于免疫檢查點阻斷（ICB）藥物的成功，其中第一種藥物——伊匹單抗——于2011年獲得批準。ICB藥物能夠阻斷參與減弱T細胞活化途徑的受體和配體，如細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）、程序性細胞死亡1（PD1）及其配體PDL1，并防止或逆轉(zhuǎn)獲得性外周對腫瘤抗原的耐受。在這篇綜述中，紀念了伊普利單抗獲得批準十周年，并討論了ICB的基礎(chǔ)科學史，以及第一代靶向CTLA4和PD1途徑的藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和作用機制闡明的歷史。

近期，免疫治療的先驅(qū)者Alan J. Korman在Nature review drug discovery雜志上發(fā)表了一篇名為“The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial”的文章，Alan J.Korman回顧了免疫檢查點阻斷療法（ICB）的基礎(chǔ)科學史，以及第一代靶向藥物CTLA4和PD1的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和作用機制，并且紀念了第一個ICB藥物——伊匹單抗，獲得批準的十周年。

作者首先回顧了ICB的基礎(chǔ)科學史和發(fā)現(xiàn)史。1968年，Ingegerd Hellstr?m、Karl Hellstr?m及其同事觀察到，從癌癥患者血液中分離的淋巴細胞可以與從同一患者中分離的癌細胞發(fā)生反應，他們推測某些對抗因子可能會阻斷體內(nèi)免疫淋巴細胞的破壞作用，但這些因素的身份是個謎；1995年,，Goodnow及其同事綜合了這些途徑的新出現(xiàn)的復雜性，并提出“多個不同的檢查點可以最大限度地降低一個或兩個遺傳或軀體獲得性突變導致自身抗體產(chǎn)生失控的風險，類似于檢查點在細胞周期中減少腫瘤形成的作用”；Pardoll隨后在癌癥治療中使用了術(shù)語“免疫檢查點”，Korman、Peggs和Allison創(chuàng)造了術(shù)語“檢查點阻斷”來描述針對免疫衰減途徑的癌癥治療。最初的免疫檢查點概念相當廣泛，包括自我耐受的缺失和非缺失機制；然而，隨著時間的推移，檢查點阻斷這一術(shù)語被更狹義地應用于專門阻斷T細胞上激活減弱受體的藥物。1996年，Leach、Krummel和Allison5顯示小鼠CTLA4抗體可誘導同種移植腫瘤的免疫排斥反應，細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）成為第一個被鑒定出來的T細胞衰減受體。2011年，抗CTLA4抗體伊匹單抗獲得批準，成為首個成功的癌癥免疫檢查點阻斷（ICB）療法藥物。在這項批準后的十年中，阻斷第二個免疫檢查點途徑的多種藥物，即由程序性細胞死亡（PD1）及其配體PDL1介導的途徑，也被批準。ICB現(xiàn)在是是第一類免疫治療，并且是多種腫瘤適應癥的標準治療方案，對各種癌癥患者的生存率產(chǎn)生廣泛影響。圖1.免疫治療學發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的里程碑

隨后作者向我們介紹了關(guān)于CTLA4的相關(guān)分子機制。CTLA4是T細胞跨膜蛋白，是T細胞激活的衰減劑，CTLA4的表達受到嚴格的調(diào)控，在T細胞激活之前，它主要被隔離在細胞內(nèi)的囊泡中，細胞內(nèi)的囊泡通過網(wǎng)格蛋白和動力蛋白介導的途徑在內(nèi)吞室和質(zhì)膜之間快速穿梭。CTAL4能夠通過大量途徑抑制T細胞的激活，例如直接競爭CD28B7配體、抑制TCR信號通過磷酸酶招募其細胞質(zhì)域、改變免疫突觸內(nèi)定位、通過反內(nèi)吞作用從APCs隔離和增加T細胞運動等方法抑制T細胞。Treg細胞是CD4+CD25+細胞的一個免疫抑制亞群，在健康患者中，這些細胞在自我耐受和免疫維持中發(fā)揮作用，防止不受控制的免疫激活。Treg細胞使用多種機制進行免疫抑制，包括：IL-2隔離，限制局部Teff細胞的增殖和激活，分泌抑制性細胞因子(如IL-10)，通過CTLA4參與的反內(nèi)吞作用減少apc上的B7配體，以及通過分泌穿孔素和顆粒酶直接殺死。最有效的抗CTLA4抗體與激活的FcγR受體結(jié)合，耗盡了瘤內(nèi)的Treg細胞，同時保留了外周的Treg細胞，從而提高了腫瘤內(nèi)的Teff/Treg細胞的比例。這種特異性是由于活化的瘤內(nèi)Treg細胞中CTLA4的表達增加，以及抗體Fc與活化的瘤內(nèi)髓系細胞結(jié)合，這些細胞表達FcγRIV(小鼠中發(fā)現(xiàn)的FcγR類型)而非人類髓系細胞水平增加。在人類中，外周血Treg細胞對伊匹單抗的反應是擴增的，這與CTLA4介導的增殖抑制相一致。然而，在體外，在FcγRIIIbearing單核細胞的存在下，伊匹單抗可以耗盡Treg細胞。由于伊匹單抗(IgG1)的Fc區(qū)域和參與FcγRs的能力存在差異，這些差異可能導致與它們對Treg細胞的影響相關(guān)的臨床活性的差異。在伊匹單抗結(jié)合后，單核細胞（或其他髓系細胞類型）或自然殺傷(NK)細胞上的Fcγ受體，可能是CD16的激活導致調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)的消耗，與T效應(Teff)細胞相比，表達CTLA4水平增加。在Teff細胞中，T細胞受體(TCR)對主要組織相容性復合體-抗原肽復合物-抗原肽復合物(MHC-Ag)的識別，該抗體與抗原提呈細胞(APCs)上的FcγR共同結(jié)合，導致T細胞活性增強。圖2. Fcγ受體在抗CTLA4功能中的作用。

ICB治療的第二個靶向免疫檢查點受體是PD1。Honjo和他的同事最初通過減法雜交克隆了PD1互補(c)DNA(PDCD1)，以尋找程序性細胞死亡誘導的淋巴細胞轉(zhuǎn)錄本。在小鼠中，PD1在胸腺中表達最高，并通過在體內(nèi)給予抗cd3抗體而增加。1996年，Honjo小組報告了一種PD1抗體的分離，并表明該蛋白通過抗原受體刺激在T和B淋巴細胞上被誘導。1998年，他們報道了Pdcd1?/?小鼠的表型包括中度脾腫大和B細胞反應增強。對這些PD1缺陷小鼠的進一步特征顯示，狼瘡樣自身免疫性疾病發(fā)病晚，T細胞增殖增強。作者提出“PD-1通過作為免疫反應的負調(diào)節(jié)因子參與外周耐受的維持”。T細胞上PD1表達的誘導發(fā)生在兩個不同的細胞過程中：在未成熟的前體T細胞分化為效應T細胞和記憶T細胞群的過程中，以及在這些循環(huán)或駐留的效應T細胞和記憶T細胞亞群的激活和/或重新激活的過程中。PDL1是PD1的主要配體和T細胞激活的抑制劑，PDL2是對PD1具有更高親和力的第二種配體，盡管PDL2可能在負調(diào)控中發(fā)揮作用，但單獨阻斷PDL2并沒有顯示出任何抗腫瘤作用。圖3.CTLA4和PD1與其配體和抗體的相互作用

接下來作者對于伊匹單抗和納武單抗的聯(lián)合治療方案進行了回顧和分析。2005年，作者進行了第一個結(jié)合抗CTLA4和抗PD1的小鼠腫瘤實驗。這些實驗表明，當兩種抗體同時使用時，在多種腫瘤模型中可以實現(xiàn)有效的腫瘤排斥反應。2009年，第一批患者接受了聯(lián)合用藥劑量遞增研究的治療。在5年的隨訪中，觀察到聯(lián)合治療的長期生存率為52%，而納武單抗為44%，單獨使用伊匹單抗為26%；5年的進一步隨訪觀察到的總生存率：聯(lián)合用藥49%、納武單抗42%和伊匹單抗23%，包括與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組停藥后的無治療間隔的時間也得到了延長。目前伊匹單抗和尼魯單抗的聯(lián)合治療目前已在各種給藥方案中被批準有六種不同的適應癥。該聯(lián)合治療在RCC中獲得批準，與化療相比，中度或低風險患者的生存率有所改善（中度或低風險患者在30個月時為60%對47%，意向治療人群為64%對56%）。NSCLC、MSI-H/dMMRCRC、肝細胞癌和胸膜間皮瘤也獲得了額外的批準。在NSCLC中，伊匹單抗和尼魯單抗聯(lián)合治療已被批準用于PDL1表達>為1%的鱗狀和非鱗狀病理患者。這為肺癌提供了第一個無化療的治療方案。然而，考慮到化療在肺癌中的重要性，除伊匹單抗-納武單抗外，短療程化療（兩個周期的鉑雙聯(lián)化療）已被測試，并被批準用于獨立于PDL1狀態(tài)的NSCLC。圖4.CTLA4和PD1的聯(lián)合治療。

ICB是一種新的免疫療法。自2011年伊匹單抗獲得批準以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了另外7種ICB治療性單克隆抗體，用于廣泛的不同癌癥適應癥。在許多不同的癌癥中，PD1/PDL1通路現(xiàn)在被認為是一個關(guān)鍵的檢查站，和PD1/PDL1阻斷劑作為單一療法或結(jié)合CTLA4封鎖或結(jié)合化療或靶向治療已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肺癌、腎臟、肝臟、頭頸部、三陰性乳腺癌(TNBC)和其他癌癥的一線標準療法，并且許多包括ICB在內(nèi)的新試驗正在大多數(shù)實體腫瘤組織學中進行，盡管存在未知的擔憂，但對ICB治療的探索仍在繼續(xù)，預測哪些患者將經(jīng)歷不良事件仍然是一個重要的未被滿足的研究領(lǐng)域。圖5. FDA批準的ICB治療藥物。

本文紀念在伊匹單抗被批準十年之時，回顧了ICB療法的基礎(chǔ)以及發(fā)展史，闡述了CIB療法中重要的兩個免疫阻斷點CTLA4和PD1，并對ICB療法的聯(lián)合用藥進行了展望與探討。

教授介紹：

Alan?J.?Korman

Alan?J.?Korman，美國加利福尼亞州，全球領(lǐng)先的生物制藥公司百時美施貴寶公司免疫腫瘤學副總裁，分子免疫學家。他于1984年獲得哈佛大學博士學位，并于1984年至1989年在麻省理工學院（MIT）擔任懷特黑德研究員。他在法國巴斯德研究所工作了三年，然后回到美國為一家生物技術(shù)公司工作。作為腫瘤免疫領(lǐng)域的開拓者，Alan Korman博士的團隊把James Allison，Tasuku Honjo和陳列平等人諾獎級的科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)樵旄Ｈ祟?、改變世界的醫(yī)療手段，他們開發(fā)的OPDIVO和Yervoy (anti-CTLA-4)藥開啟了癌癥治療的又一次革命。

參考文獻：

Alan J Korman ,et al.The foundations of immune checkpoint blockade and theipilimumab approval decennial[J] Nature review drug discovery.2021.Dec.22