Cancer Cell | 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞影響轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后

圖靈基因?圖靈基因?2022-06-13 07:03?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機制

免疫療法可以釋放免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，但并非對所有患者都有效，新報告的研究可能有助于解釋其原因。這項由Weill Cornell Medicine的一個團隊領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，T淋巴細(xì)胞免疫細(xì)胞浸潤惡性腫瘤的基因程序，以及這些T細(xì)胞隨后遵循的發(fā)育路徑，可能會影響它們對免疫治療的反應(yīng)，并預(yù)測患者的總體生存率。

研究人員分析了數(shù)千份人類腫瘤樣本，以及許多數(shù)據(jù)集和腫瘤類型中的單個人類T細(xì)胞，并將其與許多T細(xì)胞對感染、癌癥和疫苗（包括人類疫苗）的反應(yīng)模型進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞要么陷入早期激活狀態(tài)，要么發(fā)展成記憶細(xì)胞，這些細(xì)胞通過當(dāng)前的免疫治療方法得以擴展。

該研究結(jié)果推翻了黑色素瘤中普遍存在的免疫反應(yīng)模式，并指出了不同治療方法的潛力?！癟細(xì)胞的行為方式并不單一，但我們可以了解它們的行為，并以一種可以預(yù)測患者預(yù)后和總體生存率的方式對其進(jìn)行建模?！盬eill Cornell Medicine皮膚病學(xué)和微生物學(xué)及免疫學(xué)皮膚病學(xué)副教授、紐約長老會/ Weill Cornell醫(yī)學(xué)中心黑色素瘤患者執(zhí)業(yè)皮膚科醫(yī)生Niroshana Anandasabapathy醫(yī)學(xué)博士說。Anandasabapathy是該團隊研究的資深作者，該研究發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上，標(biāo)題為“An activation to memory differentiation trajectory of tumor-infiltrating lymphocytes informs metastatic melanoma outcomes”。

科學(xué)家們早就知道，免疫系統(tǒng)可以自行檢測和消除腫瘤細(xì)胞，但這個過程有時會發(fā)生故障，導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。先前的數(shù)據(jù)似乎支持這樣一種理論，即一旦腫瘤形成，進(jìn)入腫瘤的T淋巴細(xì)胞就會不斷地看到腫瘤蛋白并對其做出反應(yīng)，直到它們筋疲力盡而無法攻擊癌細(xì)胞。這一理論被用來解釋一種名為免疫檢查點阻斷（ICB）的療法的成功，該療法利用細(xì)胞信號來改善T細(xì)胞反應(yīng)，重新喚醒T細(xì)胞攻擊和消除腫瘤的能力。

然而，一些患者的腫瘤對免疫檢查點阻斷沒有反應(yīng)，作者指出，需要對這些腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）進(jìn)行更好的分類和深入了解。他們寫道：“鑒于免疫檢查點的表達(dá)并不是耗盡的T細(xì)胞所獨有的，而且表達(dá)檢查點的TIL也并非完全功能失調(diào)，因此基于免疫檢查點的TIL表征可能不足以捕捉TIL狀態(tài)或分化。更準(zhǔn)確地了解人類T細(xì)胞如何在腫瘤微環(huán)境（TME）中分化，可以更好地制定策略，通過干預(yù)TIL的形成和分化，使無反應(yīng)的患者對ICB敏感?！?/p>

為了幫助找出ICB對某些患者不起作用的原因，研究人員查看了更大的數(shù)據(jù)集，并比以前的研究更廣泛地分析了它們。“我們想采用一種完全不可知論的方法來試圖了解T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境時會發(fā)生什么——這是一種非常簡單、公正的方法?！盇nandasabapathy說。Anandasabapathy同時也是Sandra and Edward Meyer癌癥中心以及Englander精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究所的成員。

“在這里，我們使用了一種綜合方法，使用嚴(yán)格定義的大T細(xì)胞分化狀態(tài)軌跡和來自許多模型系統(tǒng)的大特征，對大塊腫瘤和單個人類TIL進(jìn)行系統(tǒng)分類?！彼麄兘忉屨f，“……我們應(yīng)用先進(jìn)的功能基因組學(xué)，使用基準(zhǔn)T細(xì)胞狀態(tài)、全面的T細(xì)胞分化軌跡、人類和小鼠疫苗反應(yīng)以及其他人類TIL，對9000例人類腫瘤和多個單細(xì)胞測序集進(jìn)行了研究?！?/p>

通過使用包含大量遺傳標(biāo)記的大型程序和多種同時的基因組策略來對細(xì)胞命運進(jìn)行分類，Anandasabapathy和她的合作者能夠?qū)δ[瘤中的T細(xì)胞進(jìn)行重新分類，并更好地模擬它們的發(fā)育過程。結(jié)果表明，浸潤性T細(xì)胞在每個腫瘤中的命運并不完全相同。與標(biāo)準(zhǔn)觀點不同的是，除了早期激活和轉(zhuǎn)換為內(nèi)存之外，問題可能是“啟動失敗”，而不是耗盡?！拔覀兊陌l(fā)現(xiàn)指向了一個修正的TIL分化模型，其中不良結(jié)果和缺乏ICB反應(yīng)性可能代表TIL從早期激活樣狀態(tài)進(jìn)展失敗和/或持續(xù)記憶生成失敗?！彼麄儗懙溃斑@些數(shù)據(jù)確定了一種與不良反應(yīng)相關(guān)的激活樣狀態(tài)，并表明成功的記憶轉(zhuǎn)換，而不是衰竭復(fù)蘇，是成功抗腫瘤免疫的一個未被充分認(rèn)識的方面?！?/p>

該研究發(fā)現(xiàn)，長壽記憶程序的豐富與黑色素瘤患者的總體存活率和對免疫檢查點阻斷治療的成功反應(yīng)密切相關(guān)?！皢渭?xì)胞黑色素瘤CD8+ TIL的軌跡分析還確定了抗PD-1應(yīng)答者中記憶/駐留記憶評分TIL的比例較高，這擴大了治療后的范圍?！彼麄冋f，“相比之下，TIL在早期T細(xì)胞激活方面得分較高，但與無反應(yīng)相關(guān)的衰竭程度不高。”

除了預(yù)測結(jié)果，研究人員還希望找到改變結(jié)果的方法。例如，在缺乏T細(xì)胞的患者中，讓T細(xì)胞克服其啟動失敗并誘導(dǎo)腫瘤浸潤性記憶T細(xì)胞的形成，可能會使無反應(yīng)性腫瘤對免疫檢查點阻斷敏感。“早期激活停止與典型衰竭的關(guān)鍵區(qū)別表明，首先產(chǎn)生并促進(jìn)持久性T細(xì)胞記憶的系列療法可能會補充黑色素瘤中的aPD-1阻斷。”作者說，“未來的工作將測試能夠在組織和腫瘤中同時實現(xiàn)記憶轉(zhuǎn)換和保留的變量，并模擬治療藥物策略，以促進(jìn)這些環(huán)境中的持久記憶表型?！?/p>

雖然目前的研究集中在惡性黑色素瘤上，但科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，類似的現(xiàn)象可能是患者T細(xì)胞對其他類型癌癥（包括腎癌、膀胱癌、前列腺癌和肝癌）反應(yīng)差異的基礎(chǔ)。

“這項研究的力量實際上在于開辟了新的發(fā)現(xiàn)途徑，并提出了更合理的治療方法?！钡谝蛔髡?、Weill Cornell醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院Anandasabapathy?實驗室的博士生?Abhinav Jaiswal?說。