MAPK信號(hào)通路圖
有絲分裂原?活化蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)是調(diào)控多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，例如增殖、分化、細(xì)胞凋亡以及正常條件和病理?xiàng)l件下應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)通路1。
MAPK 是一組進(jìn)化保守的常見絲氨酸-蘇氨酸激酶，也是以 MAPK-激酶-激酶（MAPKKK）、MAPK-激酶（MAPKK）和 MAPK 為特征的核心通路的一部分。被有絲分裂原、生長(zhǎng)因子和其他刺激物激活后，離信號(hào)源最近的 MAPKKK 磷酸化 MAPKK。隨后，活化的 MAPKK 磷酸化 MAPK，形成三級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)2。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中 3 個(gè) MAPK 家族成員：傳統(tǒng) MAPK（也被稱為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK））、c-Jun N-末端蛋白激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）和 p38 激酶3 已被清楚地描述。
在多類腫瘤中，這些信號(hào)通路成員通常會(huì)被下調(diào)，或者發(fā)生突變。
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該信號(hào)通路圖探討了 ERK 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包含 MAPKKK 級(jí) RAF、MAPKK 級(jí) MEK1/2 和 MAPK 級(jí) ERK1/2。另外 3 個(gè)真核 MAPK 級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括 JNK、p38MAPK 和 ERK5 信號(hào)通路。
細(xì)胞凋亡，也被稱作程序性細(xì)胞死亡，是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，包括明顯的生化和形態(tài)學(xué)變化4。細(xì)胞凋亡由內(nèi)部因素和外部因素共同引起。內(nèi)部因素包括蛋白錯(cuò)誤折疊和信號(hào)失調(diào)，而外部誘因則為營(yíng)養(yǎng)流失、輻射、高溫和細(xì)胞表面受體如 TNF 和 FAS3 的活化。
理論上，細(xì)胞凋亡由 BCL-2 家族的促凋亡成員和抗凋亡成員包括 BAD 和 BCL-2之間的相互作用引起的4。該相互作用會(huì)激活蛋白水解酶家族的 caspase 蛋白6，進(jìn)而激活可以破壞細(xì)胞骨架、細(xì)胞器并降解 DNA 的其他蛋白。這一可控過(guò)程可以給鄰近組織造成輕微的傷害5。
人體的每一個(gè)細(xì)胞每天都會(huì)經(jīng)受成千上萬(wàn)的 DNA 損傷。如果這些損傷不能正確修復(fù)，就會(huì)導(dǎo)致基因突變或基因組畸變，進(jìn)而威脅細(xì)胞或生物體的生命。為了應(yīng)對(duì) DNA 損傷造成的威脅，細(xì)胞進(jìn)化出多種機(jī)制，統(tǒng)稱為 DNA 損傷應(yīng)答（DDR），以便檢測(cè) DNA 損傷、提示存在損傷并促進(jìn)損傷修復(fù)7。
內(nèi)源性因素（如細(xì)胞新陳代謝）或外源性因素（包括輻射等環(huán)境因素）都會(huì)造成 DNA 損傷8。許多蛋白和信號(hào)通路都會(huì)參與多條 DNA 修復(fù)途徑，這些信號(hào)通路能夠修復(fù)不同類型的 DNA 損傷。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ATM）蛋白和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張及 Rad3 相關(guān)（ATR）激酶以及 DNA 依賴性蛋白激酶（DNA-PK）是檢測(cè) DNA 損傷的關(guān)鍵蛋白。這些激酶與檢查點(diǎn)激酶通過(guò)多種機(jī)制降低周期蛋白依賴性蛋白激酶（CDK）活性，其中激活 p53 可以調(diào)控 CDK 的活性，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程7。如果不能消除 DNA 損傷，就會(huì)誘發(fā)細(xì)胞凋亡。
許多腫瘤的 DDR 蛋白和信號(hào)通路存在缺陷，致使細(xì)胞更容易遭受 DNA 損傷。因此，腫瘤細(xì)胞更加依賴現(xiàn)有通路，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。對(duì)于缺乏特定 DDR 功能的腫瘤患者，基于 DDR 反應(yīng)抑制的靶向治療越來(lái)越普遍。其中一種靶向治療利用多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑治療包含 BRCA1 或 BRCA2 突變的腫瘤9
