3. GSD-各階段樣本量不等的情況（alpha spending function）

?????? 前面提到的方法需要在各階段樣本量相等的情況下進行，并且期中分析的次數(shù)是固定的。雖然文獻里提到等樣本量的設(shè)計在樣本量輕微不等的情況下也可以使用，而不會造成太大問題。但實際試驗中，各階段的樣本量可能會有比較大的差異，并不一定每次都希望在等樣本量的情況下進行分析，同時也會出現(xiàn)無法明確期中分析次數(shù)或臨時增加期中分析次數(shù)的情況。如：
?????? 1. 某次期中分析時，結(jié)果已顯示出較好的趨勢，因此項目團隊決定在此次分析與下次分析間增加一次分析，以有更早在終止研究的機會。
?????? 2. 入組速度太慢，想要增加期中分析次數(shù)，以提前終止 。

??????成組序貫的統(tǒng)計量為各個階段統(tǒng)計項的線性加和

?????? 可以變換為：

?????? 其中：t_k=\sum_{k^\sim=1}^kn_{k^\sim}/N,k=1,...,K, t_0=0
??????t_k為信息比（information rate），即在階段k的累積樣本量相對于總樣本量的比值。

  • α-Spending Function Approach（Lan and DeMets）

?????? alpha spending function允許任意時間點進行期中分析，只需要預(yù)先確定單調(diào)遞增函數(shù)α^*(t_k)用于計算t時刻累計的一類錯誤，則可以針對離散的時間點(S_1，…,S_k)生成對應(yīng)的界值(b_1,…,b_k).
??????該方法考慮一類錯誤為信息時間的遞增函數(shù)，滿足α(0)=0且α(1)=1。當(dāng)總體信息已知時，可以通過當(dāng)前期中分析時的信息比計算出此次期中分析時累積的一類錯誤率。
??????Function需要在方案中提前定義及聲明。總的分析次數(shù)及各次分析時間點可以不在方案中說明，但總樣本量N需要說明。
??????對于兩個信息時間s1和s2, 0 < s1 < s2 ≤ 1，相應(yīng)的function為0 <α(s1) <α(s2) ≤ 1，為單調(diào)遞增函數(shù)，即隨著信息時間的增加，累積的一類錯誤率也隨之增加。
??????如α(s_1)為第一次期中分析時可消耗的一類錯誤，α(s_2)為累積至第二次期中分析時可消耗的一類錯誤。
??????因為第一次期中分析時已經(jīng)消耗了α(s_1)，則第二階段 可消耗的α為α(s_2)-α(s_1)。

??????對于給定的最大樣本量N以及函數(shù)α^*(t_k)。第一次分析時的一類錯誤為α^*(t_1)，t_1=n_1/N為第一階段的信息比。
P_{H_0}(|Z_1^*|≥u_1)=α^*(t_1)。
??????對于第二階段，P_{H_0}(|Z_1^*|＜u_1，|Z_2^*|≥u_2)=α^*(t_2)-α^*(t_1)。
??????P_1+ ... +P_K=α
相對于前面提到的其他方法，Lan-Demets更靈活，體現(xiàn)在：

  • 不需要事先制定次數(shù)或要求各次分析等距
  • 將整個序貫設(shè)計過程看做是實驗的總α被不斷消耗的過程
  • 以函數(shù)α(t)來表示，t為成組序貫的信息時間，當(dāng)采用日歷時間時，t為期中分析時所消耗的時間占總時間的比例。

??????對于給定的消耗函數(shù)以及一系列的Zk，相應(yīng)的boundaries-ck通過以下方式計算：

? - 近似OBF的函數(shù)

α_1^*(t_k)=\left\{ \begin{aligned} & \ &2(1-Φ(Φ^{-1}(1-α/2)/\sqrt{t_k})) \quad (one-side\quad case)\\ & \ &4(1-Φ(Φ^{-1}(1-α/4)/\sqrt{t_k})) \quad (two-side\quad case)\\ \end{aligned} \right.

? - 近似Pocock的函數(shù)

?????????????????????????????? α^*_2(t_k)=αln(1+(e-1)t_k)

Pocock和OBF方法比較常用，其他的還有Lan-DeMets-Kim及Hwang-Shih等其他函數(shù)，需要時可以參考書。

舉例：
假設(shè)采用近似OBF的α-spending function。雙側(cè)檢驗，α=0.05，N=100。假如方案提前規(guī)定了三次期中分析。
第一次期中分析在n1=30時進行，則信息時間t1=0.30。將各個信息帶入值上述
α_1^*(0.3)=4(1-Φ(Φ^{-1}(1-α/4)/\sqrt{t_k})) = 4(1-Φ(Φ^{-1}(1-0.0125)/\sqrt{0.3}))=4(1-Φ(4.0924))=0.0009
第二次期中分析在n2=60，信息時間t2=0.6時進行。同上將上述信息代入，α_2^*(0.6)=0.00762。注意這里是在累計樣本量為60時的α，但在第一次期中分析時已經(jīng)消耗了0.0009，針對第二次分析的α應(yīng)為α_2^*(0.6)-α_1^*(0.3)=0.00762-0.00009=0.00753
最后一次分析的α可以通過類似的方法算出。
上述α通過EXCEL函數(shù)就可以驗算。如果臨時在第二次期中分析和最終分析中間增加了第三次期中分析，也可以通過同樣的方法計算α，相應(yīng)的最終分析的α?xí)p小，但總的α不變。

不同方法對應(yīng)有不同的膨脹因子及相對于樣本量減少的百分比（完整的表看書）：

????????需要注意的是，這本書里以及YuanYing教授的講座中都提到雖然α-spending允許試驗階段增加期中分析，分析時間點及分析次數(shù)可以不提前設(shè)定，如某次期中分析結(jié)果已經(jīng)快接近P<0.05，因此考慮在下一次分析前再增加一次期中分析。但在實際操作時，α-spending不允許由數(shù)據(jù)驅(qū)動（data-driven analysis strategy）增加分析，因為這樣會增加一類錯誤，而應(yīng)該采用相應(yīng)的針對數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計的自適應(yīng)設(shè)計。
????????α-spending用于控制一類錯誤，當(dāng)試驗需要無效中止的情況下，對應(yīng)的也需要有β-spending function用以控制二類錯誤。


- 參考：Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trials

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