202406 Nature 《Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity》研究發(fā)現(xiàn)，肥胖能夠通過(guò)選擇性誘導(dǎo)PD-1在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）上的表達(dá)，PD-1的表達(dá)與多種和肥胖相關(guān)的炎癥因子和代謝分子（干擾素-γ、腫瘤壞死因子、瘦素、胰島素和棕櫚酸等）有關(guān)。這些因子通過(guò)mTORC1和糖酵解依賴的途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞PD-1的表達(dá)，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫。

1）肥胖會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)TAMs上的PD-1表達(dá)，損害其抗腫瘤免疫功能。PD-1阻斷可以恢復(fù)TAMs的功能，提高抗腫瘤免疫效應(yīng)。因此，針對(duì)肥胖相關(guān)的腫瘤，PD-1阻斷治療可能是一個(gè)有效的干預(yù)策略。
研究顯示，在高脂飲食（HFD）條件下，TAMs的吞噬作用和抗原呈遞能力（通過(guò)MHC I類和II類分子）顯著減弱。同時(shí)，HFD下的TAMs更依賴于糖酵解代謝途徑。
CD45+單細(xì)胞測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，HFD 降低了腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng) CD8 T 細(xì)胞（TIL）的頻率，巨噬細(xì)胞豐度增加。同時(shí)TAM 具有廣泛的代謝變化，最顯著的是脂肪酸氧化。

2）激活糖酵解的炎癥信號(hào)也通過(guò)mTORC1誘導(dǎo)PD-1表達(dá)，然后PD-1提供反饋以抑制巨噬細(xì)胞糖酵解和炎癥功能，反而促進(jìn)脂質(zhì)攝取和代謝。
對(duì)PD1+、PD1-TAM作RNAseq差異分析，研究結(jié)果揭示，PD-1+TAM主要參與富集與增殖、MYC和mTORC1相關(guān)通路，而PD-1low/-TAM則主要參與富集與IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)的通路。同時(shí)在兩種不同類型細(xì)胞中都檢測(cè)到了高含量的凋亡蛋白基因產(chǎn)物和一些小分子化合物，這說(shuō)明這些信號(hào)通路可能參與機(jī)體對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。此外，PD-1+ TAM中氧化磷酸化水平、線粒體質(zhì)量和脂質(zhì)攝取水平增加，而吞噬作用和MHC-II表達(dá)水平降低。
在體外條件下，LPS刺激顯著提高巨噬細(xì)胞mTORC1下游pS6的表達(dá)水平，但抑制MYC、NF-κB或mTORC1則會(huì)導(dǎo)致LPS處理后的BMDMs中PD-1的表達(dá)水平下降。同時(shí)，巰基乙酸鹽誘發(fā)的腹膜炎會(huì)導(dǎo)致腹腔巨噬細(xì)胞中PD-1表達(dá)水平上升，但在雷帕霉素（mTORC1抑制劑）的治療下，PD-1的表達(dá)水平有可能下降。通過(guò)移除BMDMs中的Pten來(lái)激活PI3K-mTORC1的路徑，作者觀察到在存在Pten缺陷的BMDMs中，PD-1的表達(dá)量有所上升。
作者使用葡萄糖類似物 2-脫氧葡萄糖 （2-DG） 抑制糖酵解時(shí)，M1樣刺激的 BMDM 中的 PD-1 表達(dá)水平降低，但不受谷氨酰胺分解或脂質(zhì)氧化抑制的影響。同時(shí)飽和表達(dá) PD-1 的巨噬細(xì)胞可降低糖酵解水平并增加脂質(zhì)攝取。但值得注意的是，從瘦或肥胖的MC38腫瘤小鼠身上提取的MC38 TAM對(duì)抗PD-1治療的反應(yīng)相似，即阻斷PD-1可加強(qiáng)其吞噬作用。

3）PD-1 為巨噬細(xì)胞糖酵解代謝和功能提供炎癥誘導(dǎo)的直接反饋，以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，并且該途徑在肥胖癥中得到增強(qiáng)。