大家好，今天要和大家分享的是2021年4月發(fā)表的一篇文章：“Pan-Cancer Analysis Reveals Distinct Metabolic Reprogramming in Different Epithelial–Mesenchymal Transition Activity States”。
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在本研究中，作者根據(jù)上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）活性對對來自癌癥基因組圖譜（TCGA）中的31種癌癥類型9452個樣本的代謝特征進行了剖析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80%至90%的癌癥類型具有高碳水化合物和與高EMT狀態(tài)相關(guān)的能量代謝。此外，作者還確定了CHST14是與能量代謝重新編程相關(guān)的胃癌EMT子型的潛在代謝目標，并分析確定了與EMT相關(guān)的代謝重編程，提示了臨床難治性癌癥亞型的代謝相關(guān)靶標。
發(fā)表雜志：Cancers (Basel).
影響因子：6.126
關(guān)于基因集泛癌分析，我們也推過很多文章
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泛癌分析揭示了不同上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化活動狀態(tài)下不同的代謝重編程
研究背景
上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）被定義為細胞喪失細胞上皮特征并獲得間充質(zhì)表型的細胞組織過程的變化，且與干性，遷移，轉(zhuǎn)移和腫瘤治療的抗性相關(guān)。代謝重編程會導致EMT進展和侵襲性腫瘤表型的發(fā)展，癌細胞可能通過代謝重編程獲得類癌干細胞（CSC）的特性。癌細胞代謝取決于異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境，并受脈管系統(tǒng)和血流，氧氣濃度和營養(yǎng)能量供應的發(fā)展影響，并且與多個癌基因，轉(zhuǎn)錄因子（TFs），生長因子和活性氧（ROS）相關(guān)。糖酵解表型（包括線粒體功能障礙和酸性腫瘤微環(huán)境）的發(fā)展在腫瘤侵襲性的發(fā)展中起作用。另外，改變的代謝微環(huán)境可能導致腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管已進行了一些有關(guān)EMT的研究，但代謝重編程對不同EMT狀態(tài)（高/低）發(fā)展（高/低）的臨床意義仍然難以捉摸。在某些類型的癌癥中，進行代謝重編程的腫瘤與患者預后不良有關(guān)，研究表明，腫瘤細胞的代謝重編程可能會影響腫瘤的免疫微環(huán)境。重要的是，重新編程的免疫微環(huán)境會影響對抗癌治療的免疫反應。因此，了解EMT狀態(tài)下的代謝重編程機制及其對患者生存的影響至關(guān)重要。
流程圖
分析解讀
1、31種癌癥類型不同EMT活動中的代謝重編程分析
①分析了癌癥基因組圖譜（TCGA）中31種癌癥類型的RNA-seq數(shù)據(jù)，以獲取EMT相關(guān)信息。
②使用ssGSEA對所有樣本進行EMT的打分，并將每個癌癥類型將樣本分成兩組：高EMT和低EMT組。
③根據(jù)癌癥類型EMT狀態(tài)分析了七個代謝特征的富集分數(shù)。
結(jié)果表明：
①在總共9452個樣本中，相對于低EMT活性樣本，58.57%的樣本顯示存在有高碳水化合物水平和高EMT活性（下圖A）
②在高EMT中，脂質(zhì)，碳水化合物和能量的比例較大（80％至90％）；低EMT時，TCA和氨基酸顯示出較大的比例（80％至90％）（下圖B）。
③條形圖顯示了高和低EMT之間差異表達的代謝特征基因的數(shù)量。發(fā)現(xiàn)睪丸生殖細胞腫瘤（TGCT）癌癥類型排名最高（下圖C）。
④下圖D描繪了在高EMT和低EMT之間發(fā)現(xiàn)的脂肪酸合成（FAS）和脂肪酸氧化（FAO）的重要p值。
七大代謝特征與特定癌癥類型腫瘤微環(huán)境特征之間的關(guān)系
①評估了不同EMT狀態(tài)下的免疫細胞特性。
②使用CIBERSORT算法獲得了22種免疫細胞類型，以證明它們在具有不同EMT活性的腫瘤樣本中的相對豐度。
③評估了22個免疫細胞特征和7個代謝特征之間的相關(guān)性。
④探討在不同癌癥類型中，基質(zhì)細胞類型與免疫微環(huán)境變量的代謝重編程之間的相關(guān)性。
結(jié)果表明：
①高和低EMT組中活性氧（ROS）的特征與7種代謝特征相關(guān)（下圖A）
②22個主要免疫細胞特征和7個代謝特征之間表現(xiàn)出不同EMT活性（下圖B）
③STAD是排名最高的癌癥類型，在31種癌癥類型中顯示高度相關(guān)性（p<0.05）。
④根據(jù)基質(zhì)細胞與STAD的相關(guān)性，按降序?qū)ο嚓P(guān)性值進行排序，從而確定了基質(zhì)細胞與七個代謝重編程途徑之間相關(guān)性的獨特模式，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細胞與高EMT中的能量代謝高度相關(guān)。（下圖C）
3、EMT活性的不同代謝重編程與特定癌癥類型的預后相關(guān)關(guān)系
①使用R包“survival”進行OS分析并生成Kaplan-Meier圖。
②使用STRING工具以高可信度為重要的差異表達基因（DEG）構(gòu)建了功能性蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，并通過添加連接到初始網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點進行了擴展。
③使用METASCAPE進行基因本體論（GO）分析，以識別規(guī)范的生物學途徑。
④使用iRegulon和iRegulon數(shù)據(jù)庫進行TF分析。
結(jié)果表明：
①Kaplan-Meier圖顯示了高和低EMT組的總體生存率（下圖A）
②代謝重編程與患者總生存時間的臨床關(guān)聯(lián)（下圖B）
③分別基于高和低EMT活性的有和沒有顯著預后的癌癥類型的百分比（下圖C）
④在LGG中具有高EMT的高能量和對患者預后良好的前五名基因本體論簇（下圖D）
⑤在UVM，STAD，HNSC和LAML中具有高EMT和高EMT的前五名基因本體論簇（下圖E）
4、藥物目標預測
①使用基因組學對癌癥（GDSC）對高能量高EMT患者（尿黑色素瘤（UVM）、胃腺癌（STAD）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC）和急性骨髓性白血?。↙AML）進行了藥物預測分析。
②使用R包"limma"對高EMT組中的高能和低能耗樣品進行了DEG分析。
③利用DeSigN網(wǎng)站鑒定具有四種癌癥類型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的高能代謝樣品中的藥物靶標。
④評估了TFs和預測的藥物靶向基因之間的相關(guān)性。
⑤使用STAD數(shù)據(jù)集和GC（Y497 隊列：GSE84437） 進一步驗證其臨床相關(guān)性。
結(jié)果表明：
①繪制了轉(zhuǎn)錄因子（TFs）和肌肉結(jié)構(gòu)發(fā)育基因之間的Pearson相關(guān)系數(shù)的熱圖，結(jié)果顯示具有高EMT的四種癌癥類型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的生物途徑排名最高（下圖A）
②使用DeSigN獲得的四種癌癥類型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的預測化合物和靶基因（下圖B）
③四種癌癥類型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的前21個預測的藥物靶基因和與肌肉相關(guān)的基因之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（下圖C）
④四種癌癥類型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的預測藥物靶基因和TF之間的Pearson相關(guān)性的熱圖（紅色：正相關(guān)；藍色：負相關(guān)）（下圖D）。
⑤Kaplan-Meier圖顯示了TCGA隊列中STAD中高和低CHST14表達的無復發(fā)生存率（下圖E）
⑥CHST14表達針對STAD中不同能量活動的箱形圖（下圖F）
⑦癌癥藥物敏感性的功能基因組學（GDSC）和STAD的靶基因。綠色（負相關(guān)）表示藥物敏感性高（下圖G）。
⑧Kaplan-Meier圖顯示了Y497隊列胃癌高，低EMT表達的總體生存率（下圖H）。
⑨Y497隊列中不同EMT狀態(tài)的能量表達箱形圖（下圖I）
⑩Y497隊列中不同EMT狀態(tài)的CHST14表達的箱形圖（下圖J）
四、小結(jié)
在這篇文章中，作者證明了不同EMT狀態(tài)的代謝重編程會根據(jù)癌癥類型的不同而起作用。另外，能量代謝重編程可能會影響具有高EMT（UVM，STAD，HNSC，LAML和LGG）的不同癌癥類型的患者的預后。這些結(jié)果為治療侵襲性腫瘤的精密醫(yī)學的發(fā)展提供了有價值的見解。但仍需要更多的研究來評估與高EMT狀態(tài)的高能量相關(guān)的癌癥藥物并對候選目標藥物進行驗證。
