RNA 和機(jī)器學(xué)習(xí)：多維生物標(biāo)志物的合理設(shè)計(jì)

現(xiàn)代腫瘤療法在過去十年中取得了重大創(chuàng)新。現(xiàn)在是我們致力于使用由合理設(shè)計(jì)和最新計(jì)算方法驅(qū)動(dòng)的生物標(biāo)志物的時(shí)候了。

在醫(yī)學(xué)的早期，新的療法經(jīng)常被"意外"發(fā)現(xiàn)。幾乎沒有關(guān)于結(jié)構(gòu)或功能的技術(shù)知識(shí)來指導(dǎo)治療過程。試驗(yàn)和錯(cuò)誤決定著進(jìn)展，導(dǎo)致緩慢和不可預(yù)知的成功。隨著我們對(duì)小分子、蛋白質(zhì)及其結(jié)構(gòu)關(guān)系的了解的增加，我們進(jìn)入了合理的藥物設(shè)計(jì)時(shí)代。理性的藥物設(shè)計(jì)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響，我們?cè)谀抢锓e累了對(duì)配體結(jié)合和生化途徑的深刻認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)代藥物戰(zhàn)略利用合理的藥物設(shè)計(jì)的框架，在計(jì)算實(shí)驗(yàn)的推動(dòng)下，進(jìn)一步加快潛在治療鑒定的步伐。

例如，在21世紀(jì)初，I型TGF受體（TGF?）激酶的小分子阻滯劑出現(xiàn)了意想不到的競(jìng)爭(zhēng)。兩組人，一個(gè)由斯科特·索耶、伊萊·莉莉領(lǐng)導(dǎo)，另一組由尤斯溫德·辛格領(lǐng)導(dǎo)，比奧根-伊德克通過不同的努力發(fā)現(xiàn)了一個(gè)相同的分子。1，2禮來團(tuán)隊(duì)使用傳統(tǒng)的高通量篩選 （HTS） 酶和細(xì)胞檢測(cè)，既昂貴又耗時(shí)。獨(dú)立地，Singh 的團(tuán)隊(duì)通過使用計(jì)算方法進(jìn)行"虛擬篩選"來簡(jiǎn)化這一發(fā)現(xiàn)。這種方法更快，成本相對(duì)較低，使生物基因-Idec能夠比禮來獲得優(yōu)勢(shì)。這是一個(gè)早期的證明，計(jì)算制導(dǎo)設(shè)計(jì)有可能優(yōu)先考慮甚至取代昂貴的化學(xué)和生物檢測(cè)，最大限度地減少限制和上市時(shí)間。此后，低通量和高通量研究的結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)不斷爆炸，進(jìn)一步提高了我們合理開發(fā)單體療法的能力，也提高了雙特異性療法和組合療法的能力。

預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的案例

...為了實(shí)現(xiàn)精密醫(yī)學(xué)的目標(biāo)，我們需要繼續(xù)投資合理的生物標(biāo)志物設(shè)計(jì)"

生物標(biāo)志物設(shè)計(jì)的演變與藥物設(shè)計(jì)的演變沒有那么大的不同。即使有最有效的療法，也不是所有的病人都會(huì)做出反應(yīng)。此外，當(dāng)將患者與某些療法進(jìn)行匹配的過程出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，不良事件可能代價(jià)高昂，甚至致命。一段時(shí)間以來，該行業(yè)一直在努力尋找生物標(biāo)志物，為將患者與正確的治療相匹配提供預(yù)測(cè)性的洞察力。從歷史上看，這意味著要確定應(yīng)該接受或不接受治療的特定患者群體。

早期，宏觀病理特征被用來為患者做出治療決定，包括癌癥。腫瘤等級(jí)、大小和位置被記錄下來，許多患者的臨床結(jié)果統(tǒng)計(jì)被用來概括誰應(yīng)該接受治療，誰不應(yīng)該接受治療。組織學(xué)，一旦可用，提供了額外的洞察力，使我們更接近分子水平的理解，為什么某些患者的反應(yīng)，而其他人沒有。然而，隨著人類基因組計(jì)劃的完成和基因組醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，醫(yī)學(xué)世界發(fā)生了巨大的變化。

基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代

人類基因組計(jì)劃的結(jié)果不是經(jīng)常引用的靜態(tài)參考序列。相反，在里程碑式的努力和完成后不久取得的進(jìn)展導(dǎo)致了基因組醫(yī)學(xué)的誕生。基因組醫(yī)學(xué)是我們所知道的精密醫(yī)學(xué)的重大突破和重要驅(qū)動(dòng)力，通常定義為正確的患者在正確的時(shí)間接受正確的治療。自人類基因組計(jì)劃完成以來，被稱為高通量測(cè)序或下一代測(cè)序（NGS）的技術(shù)已經(jīng)從癌癥患者的腫瘤組織中生成了數(shù)萬億個(gè)基因組序列。

不幸的是，早期試圖利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的生物標(biāo)志物設(shè)計(jì)的努力并不像預(yù)期的那樣有效。該領(lǐng)域嚴(yán)重依賴DNA數(shù)據(jù)。將DNA中的觀測(cè)結(jié)果與表觀遺傳學(xué)的下游生物影響以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)化修改聯(lián)系起來，已引起挑戰(zhàn)。已經(jīng)挖掘了大量數(shù)據(jù)集來識(shí)別DNA中的藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，但是單個(gè)靜態(tài)突變的效用卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。有許多突變，我們了解生物影響，如BRAF V600E，但這些突變的存在并不像我們希望在某些藥物的背景下預(yù)測(cè)反應(yīng)準(zhǔn)確。3

用于生成和分析高通量RNA數(shù)據(jù)的分子和計(jì)算工具的進(jìn)步為生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)開辟了一條有希望的新途徑。由于RNA離蛋白質(zhì)水平的下游生物學(xué)又近了一步，但可以通過為高通量DNA測(cè)序開發(fā)的相同技術(shù)來測(cè)量，因此它可以為患者的分子特征提供豐富而動(dòng)態(tài)的視角。高通量RNA測(cè)序已用于確認(rèn)突變或融合成績(jī)單的表達(dá)，具有顯著的臨床價(jià)值。然而，這些單一分析生物標(biāo)志物，如RNA級(jí)的基因融合或突變，在許多方面限制了分析，類似于DNA。他們?cè)噲D根據(jù)生物學(xué)的一個(gè)方面來預(yù)測(cè)患者的反應(yīng)，這是非常簡(jiǎn)單化的。

多維生物標(biāo)志物

從理性藥物設(shè)計(jì)書上拿出一頁，理性生物標(biāo)志物設(shè)計(jì)的邏輯下一步就是提高維度。正如雙特異性和組合療法已經(jīng)演變?yōu)獒槍?duì)多個(gè)疾病點(diǎn)一樣，生物標(biāo)志物也應(yīng)該尋求捕獲和利用盡可能多的分子特征信息。早期在結(jié)直腸癌中實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的努力導(dǎo)致了一種新的分子亞型系統(tǒng)。4研究人員還開始建立RNA的"簽名"，其中包括排名基因列表，以便更好地對(duì)患者進(jìn)行分類。5今天，通過利用機(jī)器學(xué)習(xí)工具，研究人員可以過濾掉大量的噪音，只識(shí)別最有用的數(shù)據(jù)信號(hào)來構(gòu)建所謂的RNA模型。

使用機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建的多維 RNA 模型用于預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物優(yōu)于單分析生物標(biāo)志物。除了上述分子優(yōu)勢(shì)外，利用機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建這些模型提供了一種理性的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，輸出是信號(hào)的最佳組合。

這種方法要求研究人員將患者檔案放在中心位置，捕捉代表疾病、免疫反應(yīng)、治療反應(yīng)等的無數(shù)信號(hào)。由此產(chǎn)生的生物標(biāo)志物在探索性研究中比單分析方法的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性有了顯著提高，即使在使用預(yù)測(cè)模型構(gòu)建的生物標(biāo)志物新時(shí)代的早期階段也是如此。

接下來呢？

在關(guān)于模型疾病的敘述中，人們可能會(huì)認(rèn)為我們談?wù)摰氖羌膊』虬┘?xì)胞本身。然而，越來越明顯的是，諸如對(duì)疾病的免疫反應(yīng)等因素可以高度預(yù)測(cè)患者的生存、對(duì)傳統(tǒng)療法的反應(yīng)，當(dāng)然，對(duì)目前一些最先進(jìn)的療法（如免疫療法）的反應(yīng)。免疫系統(tǒng)的多維預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物模型是使用一種被描述為預(yù)測(cè)性免疫模型的方法構(gòu)建的。與許多模型一樣，這些模型有助于捕獲生物復(fù)雜性并使用數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)患者的反應(yīng)。將來，許多綜合生物標(biāo)志物將需要策劃具有元數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)、結(jié)果數(shù)據(jù)等的多維生物標(biāo)志物高度標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)庫(kù)，以便研究人員能夠開始從他們所知道的真實(shí)中得出結(jié)論。

How will today’s biomarkers, built to stratify one patient population, be able to inform another patient population with similar molecular profiles or select for a therapy with a similar mechanism of action? Without a doubt, to achieve the goal of precision medicine, we will need continued investment in rational biomarker design using the most informative molecular and computational tools available today, including RNA sequencing and machine-learning tools.

About the author

Dr Jarret Glasscock?is a geneticist and computational biologist. He is the founder and CEO of Cofactor Genomics.? Prior to founding the company, Jarret was faculty in the Department of Genetics at Washington University and part of The Genome Institute.?

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