文獻：Jeffery N, Mundy A. Innovations in indwelling urethral catheterisation. BJU Int. 2020 May;125(5):664-668. doi: 10.1111/bju.14994. Epub 2020 Jan30. PMID: 31943706.
? ? ?? 留置導尿管是常用醫(yī)療器械，自發(fā)明以來，很少被重新設計或修改。英國醫(yī)院中，住院期間因各種不同的適應癥留置導尿管的患者比例高達25%，居家療養(yǎng)的患者中，長期使用導尿管的患者比例高達13%。泌尿外科醫(yī)生十分熟悉導尿管的常見并發(fā)癥，包括導尿管相關的尿路感染癥狀UTI（CAUTI），導尿管相關尿道損傷癥狀（CAUI），導尿管堵塞以及膀胱黏膜刺激征等。研究分析表明：每年英國國民醫(yī)療服務體系（NHS）因留置導尿管而花費的費用高達10～25億英鎊，且每年會造成2100名患者死亡。導尿管相關并發(fā)癥的主要預防措施為：（i）嚴格限定置入導尿管的適應癥，鼓勵在適當時候拔除導尿管；（ii）制定培訓計劃。向醫(yī)生和護士傳授正確的留置導尿管的相關技術及其相關護理措施。除這些重要措施外，為進一步提高治療的安全性，還迫切需要創(chuàng)新性的改善導尿管的設計方法。在這篇簡短的回顧性分析中，英國倫敦醫(yī)學院的NicolJeffery和Anthony Mundy簡要概述了“留置導尿管的相關并發(fā)癥”以及“為解決這些問題出現(xiàn)的一些改進措施”。
留置導尿管的歷史
????早在3500年以前，人們就已經開始使用經尿道插管幫助患者進行排尿了。公元前1500年，古埃及人最早描述了使用各種不同的工具（例如，蘆葦，吸管，卷曲的棕櫚葉，銅管等）可通過經尿道途徑緩解男性患者的尿潴留癥狀。
???? 1929年，F(xiàn)rederic Foley設計了一種乳膠自留式導尿管，這使得留置導尿管技術成為可能，開創(chuàng)了一個新紀元。同名的Foley導尿管有兩個通道—第一個通道用于排尿，第二個通道用于使球囊充水，并維持導尿管在膀胱內的位置。導尿管尖端延伸至球囊之外，通過靠近導尿管端部的引流孔促進尿液排出。自從80年前被發(fā)明出來以后，F(xiàn)oley導尿管的設計一直沒有出現(xiàn)任何大的改變，在臨床上得到了十分廣泛的應用。20世紀出現(xiàn)的創(chuàng)新性改進措施包括：無菌導尿管，前端彎曲式導尿管，三腔導尿管以及硅膠導尿管等。為進一步減少導尿管相關的尿路感染癥狀（CAUTI），人們對各種不同的導尿管涂層以及化學浸漬工藝進行了評估分析，但都不是很成功。
????目前，留置導尿管的適應癥包括：尿潴留，需嚴格計算排尿量的重大疾病，圍手術期患者（尤其是手術時間被延長或泌尿外科手術后的患者）等。留置導尿管是尿失禁的最終治療措施，尤其是當合并有皮膚損傷，骶骨或會陰部位存在壓瘡的情況下則更是如此。根據適應癥的不同，可短期或長期（>30天）使用導尿管。如果需要在膀胱內長期置入引流管，清潔間歇性自我導尿方法（CISC）要優(yōu)于留置導尿管的方法，但并非所有情況下都可以使用CISC方法。
（導尿管相關泌尿系統(tǒng)感染）CAUTI
?????? CAUTI是一種常見的導尿管相關并發(fā)癥，治療費用高。CAUTI在所有與健康護理相關的感染中占比10%，每年約需花費9900萬英鎊的治療費用，給NHS造成了很大的經濟壓力。留置導尿管的患者中，每天出現(xiàn)菌尿癥的比例高達5%。對短期（2～10天）留置導尿管的住院患者開展的研究分析表明：住院期間，留置導尿管且出現(xiàn)菌尿癥的患者中，出現(xiàn)臨床癥狀或感染癥狀的比例為24%。4%的CAUTI住院患者會發(fā)展成為危及生命的敗血癥。留置導尿管繞過了宿主的自然防御機制，為細菌進入膀胱提供了一個直接通道，且為生物膜的形成提供了附著面。生物膜是表面附著有微生物的細菌菌落，并且可嵌入到自我形成的細胞外基質內。由于可免受宿主免疫應答以及抗菌藥物的攻擊，因此，被隔離在生物膜中的細菌在CAUTI發(fā)病機制中扮演者關鍵的角色。在生物膜內，細菌可以轉移編碼具有耐藥性的基因，細胞與細胞之間可以通過細菌群體感應進行交流。
?????“新型導尿管涂層，材料以及相關設計”在預防CAUTI方面具有巨大的潛力，人們對其產生了濃厚的研究興趣。相關工程技術方法主要分為2類：（i）抗微生物；或（ii）防污染染?？咕椒òǎ罕粍俞尫趴咕幬铮ㄍǔＭㄟ^浸漬導尿管表面或添加到水凝膠導管涂層中）以及非釋放型接觸殺傷（在導尿管材料中共價錨定抗菌復合藥物）。研究人員還研發(fā)出了一些防污染染材料或使用非抗菌藥物方法的防細菌粘附設計，例如:機械方法，帶有不利于形成微生物附著的表面或化學方法。許多產品已經進行了體外實驗，但尚未進入臨床試驗階段也未進行臨床應用。
???? 導尿管在抗菌方面的優(yōu)化一直是預防CAUTI的研究重點。市售的抗菌導尿管多使用銀（Bardex? infection control [I.C.]硅膠和巴德公司研發(fā)的Lubri Sil I.C.硅膠導尿管[Bard, MurrayHill, NJ, USA]；美國康德樂健康集團研發(fā)的Dover硅膠導尿管[Cardinal Health Inc., Dublin, OH,USA]；或美國羅切斯特大學醫(yī)學中心研發(fā)的呋喃西林涂層硅膠NF導尿管[Rochester Medical Corp.,Stewartville, MN,USA]）作為主動抗菌活性劑，但其臨床試驗效果并不理想。有證據表明，鍍銀導尿管可減少菌尿情況的發(fā)生，但在減少CAUTI方面卻尚無能夠令人信服的證據。涂有硝基呋喃類藥物的導尿管在減少CAUTI方面具有臨床邊際效益，但卻會增加患者的不適感。然而，其他許多抗菌藥物（通過浸漬或涂層的方式附著）尚處于研究階段，主要包括：抗生素（例如，利福霉素，司帕沙星，米諾環(huán)素，慶大霉素），防腐劑（例如，三氯沙，洗必太），一氧化氮以及抗菌肽等。被動釋放抗菌藥物主要存在的局限性包括：當所有活性藥劑從導尿管中被釋放出來后，不可避免的會喪失治療活性。由于使用亞致死劑量還會使細菌加速產生抗生素的耐藥性。納米抗菌劑的研發(fā)對持續(xù)釋放抗菌活性劑有一定的作用。接觸殺滅是被動釋放策略的替代治療方法，抗菌物質與導尿管表面共價結合，能夠避免抗菌活性劑枯竭的情況發(fā)生。新型非抗生素治療方法能夠避免細菌產生抗生素的抗藥性，目前正在研究過程中，可將其整合到導尿管的涂層中，例如：噬菌體（細菌的天然捕食者）和細菌群體感應抑制劑（在生物膜內可切斷細菌的通訊過程）。
?????? 由于自身獨特的結構，不需要添加任何抗菌劑，防污染染材料或設計本身就具有抵抗細菌粘附的作用，還可抑制生物膜的形成。防污染染機制包括：水合力，空間斥力，靜電斥力以及表面能較低等。防污染聚合物是一個快速發(fā)展的領域，將來有望能夠成為一種抵抗CAUTI的新方法，且不會加速細菌產生抗生素的耐藥性。CamstentLtd.（Cambridge,UK）研發(fā)出了一種可進行商業(yè)化應用的防污染聚合物涂層硅膠導尿管，與標準的無涂層導尿管相比，在首例人體試驗中，其形成生物膜的情況有所減少。采用高通量微陣列方法來鑒別新型防污染聚合物，通過該方法可對“不同細菌對數百種不同聚合物的附著情況”進行檢測。體外實驗表明：覆蓋有機硅涂層的新型聚合物可使細菌聚集的表面積減少30倍。其表面形狀也可減少生物膜的形成。CookMedical（Bloomington, IN, USA）主要銷售RadianceSharklet硅膠導尿管，其硅膠導尿管的表面具有獨特的形狀。在抗菌性方面，表面有Sharklet微型圖案的導尿管優(yōu)于對照組導尿管，可減少大腸桿菌在體外的定植，并可減少生物膜的形成，但在首個人體隨機對照試驗（RCT）中，卻未使CAUTI的情況有所減少。其他防污染染方法尚未得到商業(yè)化應用，例如，親水材料（例如，聚（乙二醇）刷），聚兼性離子（含等量正負電荷的中性分子）和納米結構材料等。
?????? 機械式防污染導尿管是另外一種創(chuàng)新性的設計方法，可使導尿管免受生物膜的影響，并且不會導致細菌產生抗生素的抗藥性。Uroshield（NanoVibronix Inc., Elmsford, NY,USA）是一種可附著在標準Foley導尿管上的小型外部設備，可產生沿導尿管表面?zhèn)鞑サ牡湍芰柯暡?，并可產生微小的振動，從而可干擾細菌在導尿管表面的粘附。一項對55名患者開展的雙盲隨機對照試驗（RCT）表明：Uroshield治在“減少導尿管端部定植和減少CAUTI發(fā)生等情況”方面非常有效。另外一項新型防污染方法通過使表面主動變形的方法來分離導尿管上的生物膜。沿導尿管設計有4個額外的充氣通道（在導尿管內壁與管腔平行）。將液體注入4個通道會給導尿管表面施加壓力，已證實：在體外可通過機械方法去除引流管腔內90%的生物膜。另外一種令人振奮的創(chuàng)新是一種集生物膜檢測和治療功能于一體的柔性阻抗傳感器。該傳感器可滾動并可置入到導尿管內，與導尿管表面能夠保持一致。電極陣列主要通過其電阻變化情況來檢測生物膜，并可反饋給同一個電極陣列，以便使用生物電效應來消除生物膜。生物電效應是一種低強度的電場，具有人們并未完全了解的抗菌作用，與其他抗菌藥物可產生協(xié)同作用。
? ? ? ? 還可采用一種比較簡單的干預治療措施來減少CAUTI：“在導尿管和尿袋之間設置一個閥門”。根據膀胱壓力情況該閥門可自動打開或關閉。這種閥門模擬的是膀胱的自然生理機制，有助于重建膀胱充盈和膀胱沖洗的防御性機制。通過體外實驗已經證明，3P導尿管閥門（3P innovation, Warwick, UK）可以減少感染情況的發(fā)生，研究人員計劃在英國南安普頓大學（由NHS提供資金支持）開展一次體內試驗。
（以上為他人翻譯，原地址為https://www.cnhealthcare.com/articlewm/20211213/content-1294994.html）
導尿管堵塞
?????? 長期留置導尿管患者大概有一半幾率會經歷導尿管堵塞。導尿管堵塞是能產生尿素酶的微生物感染產生的結果，其中以奇異變形桿菌感染為主。尿素酶能分解尿素產生氨，從而升高尿液pH值，進而導致尿中磷酸銨鎂和磷酸鈣沉淀結晶，產生結晶型生物膜并且堵塞導管。對抗導尿管相關泌尿系統(tǒng)感染的導尿管技術革新也有利于解決導尿管堵塞。
??????? 大多數長期使用導尿管的患者都在社區(qū)，因此在出現(xiàn)膀胱脹痛、尿膿毒癥或腎功能衰竭等并發(fā)癥之前，可能不會注意到堵塞。因此，一種新興的方法是開發(fā)pH響應傳感器系統(tǒng)，以向患者或護理人員提供因奇異假單胞菌引起的緊急堵塞的預警，并提示更換導管。MBi（威爾士）有限公司（Bridgend，Mid Glamorgan，UK）能夠制造一種硅基傳感器條，該傳感器條位于導管和尿袋之間，使用溴酚藍的顏色變化反應pH值，為導尿管堵塞提供預警。在體外實驗中，導尿管堵塞發(fā)生在該傳感器從黃色變?yōu)樗{色發(fā)生19小時后，但在早期人體試驗中，時間間隔為19天。目前正在進行進一步的臨床試驗，該傳感器當下也還沒有商用。Surender等人報道了可結合在水凝膠導管涂層中的發(fā)光鑭系元素pH響應探針的使用。Milo等人研究了新型雙層pH響應聚合物導管涂層（EUDRAGIT S100；Evonik Industries，Essen，Germany）的使用。尿液pH值升高會溶解導管涂層的外層，從而將熒光染料釋放到尿液中，進而為即將發(fā)生的堵塞提供清晰的視覺警告。體外研究顯示這些警報會發(fā)生在導管堵塞提前12小時。同樣的技術也被制造成pH響應的“藥片”，可以放在導管引流袋中。在體外實驗證明，pH敏感的聚合物EUDRAGIT S100導管涂層攜帶噬菌體能延遲堵塞。在感染相關的尿液pH升高時，EUDRAGIT S100外層溶解，從內層釋放噬菌體。在體外模型中，該系統(tǒng)將導管堵塞從13小時延遲至26小時。雖然上述反應系統(tǒng)正處于發(fā)展的早期階段，但作為能更具需要釋放抗菌劑的“智能涂層”有巨大潛力。
?????? Mosli Lynch等人開發(fā)了另一種監(jiān)測導管球囊壓力變化的裝置，通過顯示膀胱壓力升高來識別早期導管堵塞。該設備安裝在導管和引流袋之間，并持續(xù)監(jiān)測參數（例如，腹內壓力、血尿、尿液比重、溫度、尿液輸出量），并將數據無線傳輸至患者的智能手機
?????? 膀胱粘膜刺激
??????? 幾位泌尿外科專家提出了這樣的擔憂，即Foley導管的設計，其尖端突出在球囊上方，容易造成導管尖端接觸損傷以及將粘膜吸入引流開口，從而對膀胱粘膜造成物理損傷。膀胱尿路上皮及其糖胺聚糖涂層的完整性是對抗導尿管相關泌尿系統(tǒng)感染（CAUTI）的重要防御機制。因此，膀胱粘膜刺激可能會增加CAUTI風險，并導致膀胱痙攣并發(fā)癥。目前已有嘗試來改進這一導管設計。DuetteTM尿路引流系統(tǒng)（美國佛羅里達州特奎斯塔Poisis Medical LLC）是一種商用導管，具有新穎的雙球囊設計。第一個球囊是保留球囊，第二個球囊包圍導管尖端以防止與膀胱粘膜的創(chuàng)傷性接觸。引流孔位于兩個球囊之間，防止因抽吸引起的粘膜損傷。Duette尿路引流系統(tǒng)已在165名患者中進行了臨床試驗，其CAUTI發(fā)病率有下降趨勢。Flume導管（The Flume catheter Company Ltd， Saxmundham， Suffolk，UK）的特點是有一個氣球將導管尖端充氣包裹，而引流孔位于氣球底部，因此，可防止導管尖端和引流孔與膀胱黏膜直接接觸。Flume導管也將于2020年在英國開始臨床實驗。其他尿導管重新設計的嘗試包括EZ Care導管（具有一個較小的碗狀球囊，適合膀胱的自然形狀；瑞典斯德哥爾摩文諾瓦大學資助的Ume大學）和CytoSure導管（具有圓形尖端和縮小的球囊底端輪廓；美國馬薩諸塞州霍利斯頓CytoSure）。在一項動物研究中，與Foley導管相比，CytoSure導管有效減少了潰瘍和炎癥覆蓋的膀胱面積百分比。
導尿管相關泌尿系統(tǒng)損傷（CAUI，Catheter associated? urethral injury ）
?????? 由于男性尿道的長度和曲折的解剖結構以及前列腺增生（benign prostatic hypertrophy，BPH）、尿道狹窄和泌尿外科手術病史等病理狀態(tài)，男性泌尿道插管較為困難。男性泌尿道插管患者的CAUI發(fā)生率為13.4‰。CAUI的機制包括尿道內意外球囊膨脹、導管尖端創(chuàng)傷導致假通道（最常見于尿道球部或尿道前列腺部）和患者自拔導管引起的損傷。發(fā)生 CAUI患者的急重后遺癥發(fā)病率約為80%，這些后遺癥包括危及生命的尿膿毒癥、需要輸血的嚴重血尿，所以一旦發(fā)生需要緊急手術干預。長期來看，患者容易形成尿道狹窄，Davis等人的一項前瞻性觀察研究顯示，78%的患者在發(fā)生CAUI后出現(xiàn)尿道狹窄。CAUI導致的財政負擔和法醫(yī)學意義重大。盡管努力教授正確的導尿管技術，但除非重新設計導尿管以確保安全插入，否則CAUI將繼續(xù)發(fā)生。
?????? 標準的Foley導尿管不僅沒有任何防止發(fā)生CAUI的功能，其固有設計缺陷也誘使損傷發(fā)生。已經證明，F(xiàn)oley導管的留置球囊可以產生巨大的充氣壓力（>700 kPa），這遠遠超過了造成人體尸體尿道破裂所需的壓力（>150 kPa）。目前已經有為防止因球囊膨脹引起的CAUI而開發(fā)安全機制的課題。Class Medical有限公司開發(fā)了經尿道導管安全注射器（TUCCSTM）閥，這是一種可在市場上買到的裝置，可連接在注射器和任何商業(yè)尿導管球囊膨脹轂之間。尿道內嘗試球囊膨脹會產生高壓，從而激活TUCCS閥，從導管系統(tǒng)中倒出液體，從而防止球囊膨脹到錯誤位置。在一項對100名需要導尿的男性患者進行的試點研究中，其中34名使用了TUCCS瓣膜，7%的患者（2個人）激活了該瓣膜的作用。安全醫(yī)療設計公司在其專利標志信號導管（Signal Catheter）外側裝備了第二個球囊（pilot balloon）。如果留置球囊在尿道內意外充氣，第二球囊就會引流留置球囊內的液體，為留置球囊泄壓。信號導管已在模型和尸體上研究中得到了評估結果，人體試驗正在進行中。該設備已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，但未標記符合歐洲標準（CE），因此無法在歐洲上市。CAUI的另一個機制是氣囊充氣后意外取出尿道導管。Azar等人已獲得無創(chuàng)尿導管的專利，該導管的設計可使過度牽引力使其滯留球囊脫離近端和遠端段，從而通過導管的主腔排空球囊液體。在兔子模型中，與標準Foley導管相比，強行拔出無創(chuàng)性導尿管導致CAUI的病例較少。
????? Urethrotech公司（英國大倫敦泰晤士河沿岸金斯頓）采用了一種不同的方法來防止CAUI的產生，該公司開發(fā)了尿道插管裝置（UCD）并申請了專利。UCD是市場上第一款采用集成親水性鎳鈦合金導絲的導尿管，結合經皮穿刺（seldinger technique，這里譯者不能確定，若有錯誤請指出）形成無創(chuàng)男性導尿術。大多數CAUI通常是在良性前列腺肥大的情況下非泌尿科醫(yī)生多次嘗試導尿術失敗時發(fā)生。最近的一項非泌尿科醫(yī)生的親水導絲導尿管盲法研究證明，在絕大多數難以導尿的情況下無創(chuàng)導尿術都能成功實施。然而，由于需要專門的設備和該技術的“即興”性質，非泌尿科醫(yī)生尚未廣泛采用該技術。UCD是一種專門設計和調節(jié)的裝置，有助于非泌尿科醫(yī)生使用經皮穿刺（seldinger technique）進行安全的尿道導管插入。英國國家健康與臨床卓越研究所（NICE）已批準，UCD作為一種成本效益高的二線尿道導管在使用標準Foley導尿管進行插管不成功時使用。UCD已在多個患者群體中進行了臨床評估，結果良好，包括擇期心臟手術患者、護士主導的試行拔除導尿管門診（TWOC）以及正在進行重建泌尿系統(tǒng)的外科手術患者。在一項對接受擇期心臟手術的男性進行的前瞻性觀察性隊列研究中，UCD組（n=100）中沒有患者出現(xiàn)導管失敗或外傷。相反，在Foley導管組（n=74）中，有3例發(fā)生CAUI，2例需要恥骨上膀胱穿刺造瘺。
結論
??????? 對于簡單的Foley導尿管，早就應該進行創(chuàng)新設計修改了?？紤]到導尿管引起的顯著臨床和經濟成本，顯然需要開發(fā)更安全的技術。盡管文獻中有過多的導尿管創(chuàng)新，但進展到臨床研究并不常見，轉化到臨床實踐中也很少。作為泌尿科醫(yī)生，我們必須支持研究人員和醫(yī)療器械公司努力解決現(xiàn)有Foley導尿管的眾多缺點，并將創(chuàng)新轉化為臨床實踐，以改善患者護理。
