Nat Cell Bio | NRF2調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)介導(dǎo)黑色素瘤對(duì)GCDH的依賴
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-09-22 16:26?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
Sanford Burnham Prebys的研究人員首次表明，抑制一種關(guān)鍵的代謝酶可以選擇性地殺死黑色素瘤細(xì)胞并阻止腫瘤生長(zhǎng)。由Sanford Burnham Prebys NCI指定癌癥中心教授兼主任Ze’ev Ronai博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤對(duì)戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）有依賴性，其抑制會(huì)導(dǎo)致一種名為NRF2的蛋白質(zhì)發(fā)生變化，隨后獲得抑制黑色素瘤的能力。研究表明，GCDH表達(dá)的基因抑制有效地抑制了培養(yǎng)物和小鼠中黑色素瘤的生長(zhǎng)。研究小組希望他們的發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生一種新的藥物來(lái)選擇性地治療黑色素瘤，這是最嚴(yán)重的皮膚癌。
“我們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤對(duì)一種叫做GCDH的酶有依賴性?！盧onai說(shuō)，“如果我們抑制這種酶，它會(huì)導(dǎo)致一種稱為NRF2的關(guān)鍵蛋白質(zhì)發(fā)生變化，從而獲得抑制癌癥的能力?，F(xiàn)在，我們的目標(biāo)是找到一種或多種限制GCDH活性的藥物，這可能是治療黑色素瘤的新療法。”
Ronai及其同事在《Nature Cell Biology》上的一篇題為“NRF2 mediates melanoma addiction to GCDH by modulating apoptotic signaling”的論文中發(fā)表了他們的研究結(jié)果。他們?cè)谡撐闹锌偨Y(jié)道，“我們的體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，遺傳性GCDH抑制會(huì)削弱黑色素瘤的生長(zhǎng)，這表明GCDH是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的，因此可以作為這種腫瘤的治療靶點(diǎn)?！?/p>
作者解釋說(shuō)，為正常細(xì)胞提供能量的代謝途徑在癌癥中經(jīng)常被重新連接，以確保快速增殖的癌細(xì)胞有足夠的能量。而且由于腫瘤生長(zhǎng)迅速并且需要大量營(yíng)養(yǎng)，研究人員一直在研究使癌細(xì)胞挨餓的潛在方法?！皩?duì)特定代謝途徑的依賴對(duì)于腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)很常見(jiàn)，它通過(guò)靶向特定途徑或限制特定氨基酸的可用性來(lái)促進(jìn)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞依賴性的嘗試?！毖芯啃〗M指出。但盡管這一方法看起來(lái)很有希望，但結(jié)果并不像人們所希望的那樣。缺乏一種食物來(lái)源，癌癥總是會(huì)找到其他的食物來(lái)源?！啊拗乒劝滨０?、天冬酰胺、絲氨酸/甘氨酸或蛋氨酸的策略取得了有限的成功，通常是由于代償信號(hào)?！毖芯咳藛T進(jìn)一步承認(rèn)。
GCDH是一種線粒體蛋白，在賴氨酸和色氨酸的代謝中發(fā)揮重要作用，這些氨基酸對(duì)人體健康至關(guān)重要。當(dāng)Ronai實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始研究黑色素瘤細(xì)胞如何從賴氨酸產(chǎn)生能量時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)GCDH是關(guān)鍵任務(wù)。
“黑色素瘤細(xì)胞‘吃’賴氨酸和色氨酸來(lái)產(chǎn)生能量。”Ronai實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、該研究的第一作者Sachin Verma博士說(shuō)，“然而，利用這一途徑產(chǎn)生的能量需要癌細(xì)胞淬滅這一過(guò)程中產(chǎn)生的有毒廢物。這是一個(gè)六步過(guò)程，我們認(rèn)為細(xì)胞需要所有六種酶。但事實(shí)證明，其中只有一種酶是至關(guān)重要的，即GCDH。如果沒(méi)有這一途徑的GCDH部分，黑色素瘤細(xì)胞就無(wú)法存活?！?/p>
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，在動(dòng)物模型中抑制GCDH會(huì)產(chǎn)生NRF2——“與細(xì)胞氧化、營(yíng)養(yǎng)和代謝應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子”——具有抑制癌癥的特性?？茖W(xué)家們寫(xiě)道：“體內(nèi)抑制GCDH表達(dá)有效地阻止了腫瘤生長(zhǎng)?！彼麄冎赋觯傮w而言，他們的發(fā)現(xiàn)“……確立了GCDH對(duì)體內(nèi)黑色素瘤生長(zhǎng)的重要性?！?/p>
先前的研究發(fā)現(xiàn)，在不同的癌癥模型中，NRF2可以表現(xiàn)出致癌或抑癌活性，但如何表現(xiàn)尚不清楚。Ronai補(bǔ)充道，“我們?cè)缇椭繬RF2既可以是癌癥的驅(qū)動(dòng)因子，也可以是癌癥的抑制因子。我們只是不知道如何將NRF2從驅(qū)動(dòng)因素轉(zhuǎn)化為抑制功能。我們目前的研究確定了答案?！?/p>
研究人員還發(fā)現(xiàn)，抑制GCDH對(duì)黑色素瘤具有相當(dāng)?shù)倪x擇性。對(duì)肺癌、乳腺癌和其他癌癥的類(lèi)似研究沒(méi)有影響，可能是因?yàn)檫@些癌癥可能對(duì)其他酶有依賴性。有趣的是，他們指出，“…GCDH表達(dá)降低與黑色素瘤患者生存率的提高相關(guān)?！?/p>
總結(jié)他們的研究結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)說(shuō)：“我們的研究表明，GCDH通過(guò)調(diào)節(jié)NRF2戊二?；湍[瘤抑制功能來(lái)控制NRF2的穩(wěn)定性。”GCDH的缺失隨后誘導(dǎo)NRF2戊二?；⒃黾悠浞€(wěn)定性。這會(huì)導(dǎo)致某些途徑的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，并最終導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞死亡?！跋鄳?yīng)地，GCDH表達(dá)的基因抑制有效地抑制了培養(yǎng)物和小鼠中的黑色素瘤生長(zhǎng)……因此，抑制GCDH通路可以代表一種治療黑色素瘤的方法?！?/p>
從治療的角度來(lái)看，這項(xiàng)研究揭示了幾種可能的選擇。盡管沒(méi)有GCDH的動(dòng)物模型基本正常，但它們無(wú)法耐受高蛋白飲食。這很重要，因?yàn)橐恍┖谏亓龌颊叩哪[瘤GCDH也很低?？紤]到這種酶在蛋白質(zhì)加工中的作用，作者認(rèn)為，缺乏GCDH的腫瘤也可能容易受到高蛋白食物的影響，從而建立了一種潛在的飲食治療方法。此外，降低腫瘤中的GCDH水平可以通過(guò)選擇蛋白質(zhì)飲食來(lái)補(bǔ)充。
GCDH抑制顯示出顯著的治療前景。因?yàn)闆](méi)有GCDH的正常細(xì)胞大多不受影響，所以GCDH抑制劑對(duì)黑色素瘤細(xì)胞非常具有特異性。Ronai實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正在與Sanford Burnham Prebys的Conrad Prebys化學(xué)基因組學(xué)中心的科學(xué)家合作，以確定可能成為未來(lái)黑色素瘤治療起點(diǎn)的小分子GCDH抑制劑。
“在這項(xiàng)研究中，我們使用基因方法來(lái)抑制GCDH，這為尋找小分子抑制劑提供了概念證明。”Verma說(shuō)，“事實(shí)上，我們正在積極尋找可以抑制GCDH的潛在藥物，這將成為新型黑色素瘤療法的候選藥物?！?/p>
