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研究概述：
ShcSH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1(SHCBP1)是Src同源物和膠原同源物(Shc)的SH2結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合蛋白，參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。然而，其病理機(jī)制尚未被完全研究。本文基于多個(gè)數(shù)據(jù)庫和分析工具，對(duì)SHCBP1在各種腫瘤中進(jìn)行了綜合分析，包括基因表達(dá)、診斷、預(yù)后、免疫相關(guān)特征、基因改變、功能富集等。旨在闡明SHCBP1在多種癌癥類型中的潛在功能。

研究結(jié)果：

一、SHCBP1在泛癌中的基因表達(dá)分析

1、利用GTEx數(shù)據(jù)庫分析31種正常組織中SHCBP1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其在正常組織中表達(dá)較低，而在在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞系中均有高表達(dá)(圖1A-B)。

2、并且在腫瘤和癌旁組織比較中發(fā)現(xiàn)，SHCBP1在17種癌癥類型中表達(dá)顯著升高，在少數(shù)癌癥類型中顯著降低(圖1C-D)。

二、SHCBP1的胞內(nèi)定位及表達(dá)

1、結(jié)合THPA數(shù)據(jù)庫，通過對(duì)微管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和細(xì)胞核的免疫熒光染色，評(píng)估了SHCBP1在A-431、PC-3和U-2骨肉瘤細(xì)胞中的亞細(xì)胞分布。在A-431、PC-3和U-2OS細(xì)胞中，SHCBP1與DAPI標(biāo)記核共定位，表明SHCBP1在亞細(xì)胞內(nèi)定位位于核中。此外，SHCBP1的免疫熒光也存在于PC-3和U-2OS細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。（圖2a）

2、此外，單細(xì)胞變異分析顯示，SHCBP1RNA的表達(dá)與細(xì)胞周期相關(guān)(圖2b)。

3、qRT-PCR證實(shí)了在以正常細(xì)胞系為對(duì)照的LUAD細(xì)胞系(H1975)和LIHC細(xì)胞系(MHCC-97H)中，SHCBP1mRNA顯著上調(diào)(圖2c)。

三、SHCBP1在泛癌中的診斷和預(yù)后價(jià)值

1、根據(jù)20種癌癥類型的ROC曲線表明SHCBP1的AUC值預(yù)測診斷具有較高的準(zhǔn)確性。

2、通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步研究了SHCBP1對(duì)癌癥患者預(yù)后的影響，在ACC、KIRC、KIRP、LUAD、MESO患者中，SHCBP1高表達(dá)表現(xiàn)出更糟糕的OS。DSS分析結(jié)果表明，SHCBP1對(duì)ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO、SARC患者產(chǎn)生危險(xiǎn)作用(圖4a-b)。DFS分析結(jié)果證實(shí)了SHCBP1表達(dá)在ESCA患者中的保護(hù)作用，對(duì)KIRP、LIHC、PAAD、PRAD、SARC、THCA和UCEC患者有危險(xiǎn)作用(圖4c)。在PFS分析中，SHCBP1是ACC、BLCA、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO、PAAD、PRAD、SARC、UVM患者的危險(xiǎn)因素(圖4d)。

四、.SHCBP1在泛癌中的免疫相關(guān)特征

1、通過免疫評(píng)分確定了SHCBP1表達(dá)與免疫浸潤之間的關(guān)系（圖5）。SHCBP1表達(dá)與免疫浸潤相關(guān)性最顯著的前3種癌癥為THCA、KIRC和LGG。

2、如圖6a所示，在COAD、KIRC、TGCT、THYM、UVM中，SHCBP1的表達(dá)與CD8+T細(xì)胞的浸潤呈顯著正相關(guān)，而在許多癌癥類型中均呈負(fù)相關(guān)或無顯著相關(guān)。（圖6A）

3、使用timer2.0數(shù)據(jù)庫評(píng)估了SHCBP1表達(dá)與M2-TAM、MDSC、CAF和Treg浸潤水平的相關(guān)性。在大多數(shù)癌癥中，SHCBP1與M2-TAM、MDSC、CAF和Treg的浸潤顯著呈正相關(guān)(圖6b)

4、在LUAD、KIRC、LIHC等多種癌癥中，這些免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)與CD274、CT274、CTLA4、HAVCR2、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2、SIGLEC15、TIGIT呈正相關(guān)。在LUAD、LUSC、STAD、BRCA、UCEC、UCS等患者中，SHCBP1的表達(dá)與TMB呈顯著正相關(guān)。對(duì)于MSI，在COAD、LIHC、LUSC、SARC、STAD、UCEC中，SHCBP1的表達(dá)與MSI呈正相關(guān)，而在DLBC和TGCT中與MSI呈負(fù)相關(guān)(圖6c-e)。

5、基因共表達(dá)分析顯示，SHCBP1的表達(dá)與大多數(shù)趨化因子(圖7a)、趨化因子受體(圖7b)和MHC基因呈正相關(guān)(圖7c)。

五、SHCBP1的基因變異分析

基于cBioPortal數(shù)據(jù)庫，探索了不同類型腫瘤樣本中的SHCBP1突變特征。UCEC患者中SHCBP1的改變頻率最高，其中“突變”為主要類型，SHCBP1改變的頻率和模式，包括突變、擴(kuò)增、深度缺失和結(jié)構(gòu)變異。

六、構(gòu)建PPI與基因相互作用網(wǎng)絡(luò)及富集分析

1、構(gòu)建PPI相互作用網(wǎng)絡(luò)，使用Cytoscape進(jìn)行可視化，并挑選出SHCBP1相關(guān)的前20個(gè)最常發(fā)生改變的基因。（圖8A-B）。

2、PPI網(wǎng)絡(luò)中的蛋白主要富集在有絲分裂、微管蛋白結(jié)合、微管結(jié)合和atp酶活性等事件中，主要參與癌癥中的ErbB信號(hào)通路、EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性等多種通路途徑(圖8C-D)。

3、GSEA分析，研究了SHCBP1高、低表達(dá)樣本中KEGG和標(biāo)志物的潛在信號(hào)通路(圖8e-h)。

七、SHCBP1在LUAD中表達(dá)的臨床特征

1、通過TCGA和GTEx數(shù)據(jù)庫證實(shí)了SHCBP1在腫瘤組織中較正常組織中顯著上調(diào)(圖9a)。SHCBP1的表達(dá)與LUAD患者的不同病理分期顯著相關(guān)(圖9b)。

2、通過Sankey圖顯示了SHCBP1表達(dá)與LUAD患者的年齡、分期和生存狀態(tài)的臨床病理特征之間的分布趨勢。(圖9c)

3、根據(jù)OS、DSS、DFS和PFS的Kaplan-Meier生存曲線可知，發(fā)現(xiàn)SHCBP1高表達(dá)與LUAD患者的不良臨床預(yù)后相關(guān)(圖9D-G)。隨后，通過單因素和多因素Cox回歸分析，確定SHCBP1表達(dá)為LUAD患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素(圖9h和I)。

八、鑒定SHCBP1在LUAD中表達(dá)的潛在生物學(xué)功能

1、SHCBP1高表達(dá)的樣本具有高頻率的基因突變（圖10A）。在SHCBP1高表達(dá)的LUAD患者中，免疫檢查點(diǎn)基因均表達(dá)上調(diào)(圖10B)

2、LUAD中SHCBP1高表達(dá)和低表達(dá)的DEGs分析結(jié)果顯示，有199個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，90個(gè)基因表達(dá)下調(diào)(圖10C和D)

3、富集分析結(jié)果表明，上調(diào)的GO分析主要與細(xì)胞器分裂、核分裂、染色體分裂和有絲分裂和KEGG分析與細(xì)胞周期有關(guān)。(圖10F）

研究結(jié)論：
SHCBP1在大多數(shù)類型的癌癥中均表達(dá)上調(diào)。qRT-PCR結(jié)果證實(shí)，SHCBP1mRNA在肺腺癌(LUAD)和肝癌(LIHC)細(xì)胞系中顯著上調(diào)?；谑茉囌吖ぷ魈卣?ROC)和生存分析，SHCBP1被認(rèn)為是一種潛在的診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。此外，通過對(duì)SHCBP1表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤、免疫檢查點(diǎn)基因、免疫相關(guān)基因(MHC基因、趨化因子、趨化因子受體)的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)SHCBP1的表達(dá)與腫瘤免疫和免疫抑制微環(huán)境相關(guān)。SHCBP1的表達(dá)與腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和新抗原相關(guān)。最后，我們重點(diǎn)研究了SHCBP1在LUAD中的臨床意義和潛在的生物學(xué)作用。我們的研究全面揭示了SHCBP1可作為癌癥診斷和預(yù)后的免疫相關(guān)生物標(biāo)志物，也是腫瘤免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。