腫瘤標(biāo)志物(Tumor Marker)是反映腫瘤存在的化學(xué)、生物類物質(zhì)。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。2013年11月17日，清華大學(xué)宣布，羅永章教授課題組在國際上首次發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白90α是一個全新的腫瘤標(biāo)志物，自主研發(fā)的定量檢測試劑盒已通過臨床試驗驗證，并獲準(zhǔn)進(jìn)入中國和歐盟市場。

基本信息

中文名：腫瘤標(biāo)志物

英文名：Tumor Marker

類別：反映腫瘤存在的化學(xué)、生物類物質(zhì)

功能：腫瘤檢測指標(biāo)

領(lǐng)域：生物

概述

腫瘤標(biāo)志物(Tumor Marker)是反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。

主要有以下幾類：①癌胚蛋白（oncofetal proteins），如甲胎蛋白、癌胚抗原；②腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens），如CA19-9、CA125；③酶（enzyme），如乳酸脫氫酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶；④特殊血漿蛋白（special serum proteins），如β2-巨球蛋白、本周蛋白；⑤激素（hormone），如降鈣素、絨毛膜促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素；此外，原癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也被越來越廣泛地用作腫瘤標(biāo)志物。

用腫瘤標(biāo)志物測定腫瘤在臨床上已應(yīng)用了許多年，為臨床的診斷和療效觀察起了很多的作用。為了提高診斷的準(zhǔn)確性，臨床上常將幾項相關(guān)的標(biāo)志物組成聯(lián)合標(biāo)志物組，同時對某一腫瘤進(jìn)行檢測。

分類

腫瘤標(biāo)志物可以分為兩類

1)腫瘤組織產(chǎn)生，包括：

分化抗原；胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG)

組織特異性抗原(PSA,free PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125)

癌基因及其產(chǎn)物；多胺類 等

2)腫瘤與宿主相互作用后產(chǎn)生，包括：

血清鐵蛋白；免疫復(fù)合物；急性時相蛋白

同工酶；白細(xì)胞介素受體；腫瘤壞死因子等

癌胚蛋白

在個體發(fā)育中，一些蛋白質(zhì)只在胎兒期表達(dá)，但成年動物細(xì)胞發(fā)生癌變時，出現(xiàn)去分化現(xiàn)象，一些關(guān)閉的基因被激活，重新分泌胚胎時期特有的蛋白，稱為癌胚蛋白。

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）：正常成人血清中含量為5.8μg/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黃囊及胚胎肝臟產(chǎn)生，在妊娠5個月時達(dá)高峰，出生時下降。胎兒出生后1年，血清AFP應(yīng)降至正常成人水平。AFP是原發(fā)性肝癌的最靈敏、最特異的腫瘤標(biāo)志，血清AFP測定結(jié)果大于500μg/L以上，或含量有不斷增高者，更應(yīng)高度警惕。

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）：為存在于結(jié)腸癌及胚胎結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞的一種糖蛋白。由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝的細(xì)胞所合成，通常在妊娠前6個月內(nèi)CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下，健康成年人血清中CEA濃度小于2.5μg/L。胃腸道腫瘤時因極性消失，CEA反流入淋巴或血液而而使血清CEA升高，當(dāng)CEA高于20μg/L時，則意味著可能有消化道腫瘤。

胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen，POA）：是一種糖蛋白，正常人群血清中小于7U/ml。胰腺癌的POA的陽性率為95％，其血清含量大于20U/ml，當(dāng)肝癌、大腸癌、胃癌等惡性腫瘤時也會使POA升高，但陽性率較低。

腫瘤抗原

腫瘤抗原（carcinomic antigen，CA，也可以寫作cancer antigen）是腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，各不相同，為糖蛋白或糖脂，也叫糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）。這類抗原是用單克隆抗體技術(shù)從腫瘤細(xì)胞系（株）中鑒定出來的，所以在特定腫瘤的診斷方面具有較高的準(zhǔn)確性。

CA15-3：由分泌性上皮細(xì)胞（如乳腺、肺、胃腸道、子宮的）分泌，正常人排泄物中也可檢出。此抗原雖然沒有器官和腫瘤特異性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃腸道癌中指標(biāo)均有升高（大于30U/ml），但可作為監(jiān)測乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)。在其它乳腺疾病和部分孕婦（約8%）中CA15-3也有升高。

CA19-9：是一種糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85％-95％的胰腺癌患者該項指標(biāo)較高。手術(shù)切除腫瘤后，CA19-9濃度會下降，如再上升，則可表示復(fù)發(fā)。結(jié)直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌的陽性率也會很高，若同時檢測CEA和AFP可進(jìn)一步提高陽性檢測率。

CA125：是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高還與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

CA50：抗原決定簇為唾液酸Lea血型物質(zhì)與唾液酸-N-四氧神經(jīng)酰胺。正常人血清濃度小于20U/ml。一般認(rèn)為，CA50是胰腺和結(jié)、直腸癌的標(biāo)志物。

PSA：前列腺特異性抗原（prostate specific antigen），是一種絲氨酸蛋白酶，為糖蛋白，發(fā)現(xiàn)于前列腺和精漿提取物，是前列腺癌的特異性標(biāo)志物。正常男性PSA含量小于2.5μg/L。

酶類標(biāo)志物

腫瘤狀態(tài)時，機體的某些酶活力或同工酶譜將發(fā)生改變，因此檢測血清中某些酶的活性是否異常、或同工酶譜是否發(fā)生改變，也是腫瘤診斷的重要途徑之一。

前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）：酸性磷酸酶是溶酶體的標(biāo)志酶，前列腺組織中其活性較其他組織種高出l00-1000倍。未轉(zhuǎn)移的前列腺癌PAP正?；蜉p度上升。己轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者血清中，PAP活力增加可達(dá)正常值幾十倍。但前列腺肥大、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高。

乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH） ：LDH總活性在腫瘤患者血清中升高．但許多疾病如心肌梗塞、感染和惡性貧血均可見LDH升高。而在惡性淋巴瘤、白血病、卵巢癌患者血清中異常增高。經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)時LDH下降，復(fù)發(fā)時又上升。LDH有5種同功酶。在惡性腫瘤時LDH4和LDH5增高，而LDH1和LDH2相對減少。原發(fā)性肝癌時LDH5>LDH4，而繼發(fā)性肝用時則LDH4>LDH5。

α-L巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）：也是一種溶酶體酸性水解酶，是原發(fā)性肝癌的一種新的診斷標(biāo)志物，廣泛分布于人體組織細(xì)胞、血液和體液中，參與體內(nèi)糖蛋白、糖脂和寡糖的代謝。原發(fā)性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其它各類疾患（包括良、惡性腫瘤）。

堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：為糖蛋白，在肝、骨和胎盤組織中合成，是檢測原發(fā)性骨癌和腫瘤向肝/骨遷移的標(biāo)志物。

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT），是細(xì)胞膜上的糖蛋白，用4％-30％聚丙烯酰胺梯度凝膠電泳可將血清γ-GT分成12-13條酶帶。自陽極起其中I'、II及II'酶帶為原發(fā)性肝癌所特有，對AFP陰性肝癌的診斷有一定參考價值。

神經(jīng)原特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：烯醇化酶是糖酵解的關(guān)鍵酶。有5種同工酶，NSE為神經(jīng)原和神經(jīng)內(nèi)分泌組織特有，是神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物。

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）：GST有三種同工酶（α、μ、π），其中GST-π可作為消化道惡性腫瘤的標(biāo)志物。

其它的一些酶：如醛縮酶、半乳糖轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、5’磷酸二酯酶等的同工酶也可作為某些腫瘤的標(biāo)志物。

端粒酶（telomerase）：是一種反轉(zhuǎn)錄酶，可修補端粒序列。在正常機體中除少數(shù)干細(xì)胞和生殖細(xì)胞外，體細(xì)胞中端粒酶均處于失活狀態(tài)，但是幾乎在所有腫瘤細(xì)胞中均可檢測到此酶的活性，因此可作為腫瘤標(biāo)志物。

激素

非內(nèi)分泌癌組織中出現(xiàn)激素樣物質(zhì)，稱為異位激素。內(nèi)分泌腺癌使分泌的激素增加，稱為原位激素異常。這兩種情況均可作為腫瘤診斷的依據(jù)。

降鈣素（calcitonin，CT）：是32個氨基酸組成的多肽激素，甲狀腺髓樣癌、肺腺癌及小細(xì)胞肺癌的病人，血清CT明顯升高。血清CT過高應(yīng)高度警惕早期肺癌的可能。乳腺癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、上頜竇癌、膀胱癌等亦可見CT升高。某些良性疾病如甲狀腺機能亢進(jìn)、變形性骨炎和肺部疾患亦發(fā)現(xiàn)CT升高。

人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）：是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌的一類糖蛋白類激素，在妊娠和患絨毛膜上皮癌時，hCG明顯增高。hCG還會在乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌增高。當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等非腫瘤狀態(tài)時，hCG也會增高。

其它激素：人胎盤催乳素（HPL）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、生長激素（GH）、甲狀腺旁激素（PTH）等。

血漿蛋白

蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志是最早發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物。如β2微球蛋白、免疫球蛋白。一般來講這類標(biāo)志物特異性稍差，但檢測方法相對比較容易，常作常規(guī)檢測項目。

β2-微球蛋（β2-microglobulin，β2m）：表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞表面，是人類白細(xì)胞抗原（HLA）的輕鏈部分。臨床上多用于證實淋巴系統(tǒng)腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細(xì)胞數(shù)量、生長速率、預(yù)后及疾病活動性有關(guān)。

鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)er）：是一種鐵結(jié)合蛋白，存在于各組織，病理狀態(tài)下釋放入血液中，不是腫瘤特異的標(biāo)志，在多種癌癥患者血液中，均有不向程度的陽性率，肝癌患者的陽性率在70%以上，所以可輔助診斷肝癌。此外在進(jìn)展性乳癌患者Ferritin水平也有顯著提高，且與病程有關(guān)。

本周蛋白（Bence-Jones protein，BJP）：1845年由一位內(nèi)科醫(yī)生兼化學(xué)病理學(xué)家Henry Bence Jones首次描述了這種蛋白，為單克隆游離免疫球蛋白輕鏈（病理狀態(tài)下，輕鏈合成過多，則游離于血清中），本周蛋白是多發(fā)性骨髓瘤的典型標(biāo)志物。

糖類抗原

20世紀(jì)80年代，專家利用雜交瘤技術(shù)獲得了能識別腫瘤特異性大分子糖蛋白抗原(carbohydrate antigen,CA)，并研制了單克隆抗體識別系統(tǒng)。CA是腫瘤細(xì)胞的相關(guān)抗原。常用的CA系列有：CA 125（卵巢癌相關(guān)抗原）；CA 19-9（胰腺、腸癌相關(guān)抗原）；CA 15-3（乳腺癌相關(guān)抗原）。

應(yīng)用

1．腫瘤普查、篩選項目的應(yīng)用；

2．腫瘤診斷與鑒別診斷；

3．療效與預(yù)后判斷；

4．生物特點和疾病階段的判定；

5．手術(shù)、化療、放療的監(jiān)測；

6．確定不知來源的轉(zhuǎn)移腫瘤的原發(fā)腫瘤；

7．多項腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用，提高檢測效率；

附：Elecsys電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上可檢測以下腫瘤標(biāo)志物項目：

AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、NSE、Cyfra21-1、PSA、free PSA

理想特點

敏感性高，能早期檢測出腫瘤患者；

特異性好，能準(zhǔn)確鑒別腫瘤/非腫瘤患者；

有器官特異性，方便對腫瘤的定位；

血清中水平與腫瘤體積大小、臨床分期相關(guān)，用以判斷預(yù)后；

半衰期短，可反映腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

測定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作方便。

意義

1.AFP

主要相關(guān)腫瘤：肝細(xì)胞癌和生殖細(xì)胞癌。

其它相關(guān)腫瘤：胚胎細(xì)胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、膽道癌、胰腺癌等。

其他影響因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、腸炎以及遺傳性酪氨酸血癥等會升高；懷孕時也可一時性升高。

2.CEA

主要相關(guān)腫瘤：廣譜的腫瘤標(biāo)志物。

其它相關(guān)腫瘤：常見于肺癌、大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌等。

其他影響因素：吸煙者假陽性較多，妊娠期婦女和心血管疾病、糖尿病、非特異性結(jié)腸炎等疾病患者中約有15%~53%的血清CEA也會升高。

3.CA242

主要相關(guān)腫瘤：胰腺癌、胃、結(jié)腸癌。

其它相關(guān)腫瘤：肝癌、食管癌、肺癌。

其他影響因素：良性胃腸疾病如胰腺癌、肝炎、肝硬化患者會有所升高。

4.CA125

主演相關(guān)腫瘤：卵巢癌。

其它相關(guān)腫瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃腸道惡性腫瘤、子宮癌。

其他影響因素：女性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位、行經(jīng)期、卵巢囊腫、子宮肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、膽囊炎、肺炎等會升高。

5.CA19-9

主要相關(guān)腫瘤：胰腺癌、胃、結(jié)直腸癌。

其它相關(guān)腫瘤：肝癌、膽囊癌、膽管癌等。

其他影響因素：很多消化系統(tǒng)的良性疾病患者中也有升高，據(jù)報道又近10%的胰腺炎患者血清CA19-9有中等度升高。

6. CA153 主要相關(guān)腫瘤：乳腺癌的首選標(biāo)志物。

其它相關(guān)腫瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、結(jié)直腸癌等均可增高。

其他影響因素：良性乳腺疾患、子宮內(nèi)膜異位、卵巢囊腫等患者的血清CA15-3也可超過正常值。

7.CA724

主要相關(guān)腫瘤：胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物之一。

其它相關(guān)腫瘤：對其他胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同檢出率。

其他影響因素：良性疾病對CA72-4影響較小。

8.CA50

主要相關(guān)腫瘤：胰腺和結(jié)、直腸癌的標(biāo)志物。

其它相關(guān)腫瘤：胃癌、膽囊癌、肝癌、肺癌、乳腺癌。

其他影響因素：萎縮性胃炎、胰腺炎、結(jié)腸炎和肺炎發(fā)病時，CA50也會升高。

9.NSE

主要相關(guān)腫瘤：小細(xì)胞肺癌。

其它相關(guān)腫瘤：肺腺癌、大細(xì)胞肺癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌。

其他影響因素：若發(fā)生溶血或者采血后停滯時間過長在分離血漿血清或離心不當(dāng)使細(xì)胞破壞，均可導(dǎo)致NSE升高。

10.CYFRA21-1

主要相關(guān)腫瘤：肺鱗癌、宮頸癌、食管癌。

其它相關(guān)腫瘤：膀胱癌、鼻咽癌、卵巢癌、胃腸道癌。

其他影響因素：肝炎、胰腺炎、肺炎、前列腺增生也可有一定的升高。

11.f-PSA

主要相關(guān)腫瘤：前列腺癌。

其它相關(guān)腫瘤：某些婦科腫瘤和乳腺癌。

其他影響因素：前列腺增生會引起升高。

12.t-PSA

主要相關(guān)腫瘤：前列腺癌。

其它相關(guān)腫瘤：某些婦科腫瘤、多囊卵巢綜合癥、乳腺癌。

其他影響因素：前列腺炎、前列腺肥大會引起升高。

13.Freeβ-hCG

主要相關(guān)腫瘤：婦科腫瘤和非精原性睪丸癌。

其它相關(guān)腫瘤：乳腺癌、精原性睪丸癌、肺癌、肝癌等。

其他影響因素：患子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等非腫瘤狀態(tài)、肺炎、前列腺增生時，F(xiàn)ree β-hCG含量也會有有所升高。

14.SCCA

主要相關(guān)腫瘤：宮頸鱗癌。

其它相關(guān)腫瘤：肺鱗癌、頭頸部鱗癌、食管癌以及外陰部鱗狀細(xì)胞癌等。

其他影響因素：肝炎、肝硬化、肺炎、結(jié)核病患者中SCCA值有所升高。

15.β2-MG

主要相關(guān)腫瘤：惡性腫瘤輔助性標(biāo)志物，慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤等尤為明顯。

其它相關(guān)腫瘤：肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及子宮頸癌中也可見升高。

其他影響因素：腎功能衰竭、多種血液系統(tǒng)疾病及炎癥時會升高，而且在多種疾病中均可增高，故應(yīng)排除由于某些炎癥性疾病或腎小球濾過功能見底所致的血清β2-MG增高。