前言

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抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的臨床應(yīng)用極大的改變了實(shí)體瘤的治療策略，特別是提高了惡性黑色素瘤(MM)和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)）患者的生存率。ICI提供持久的反應(yīng)和長(zhǎng)期生存獲益，但由于假性進(jìn)展和超進(jìn)展等現(xiàn)象，對(duì)治療反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性提出了挑戰(zhàn)。雖然PD-L1表達(dá)是當(dāng)前治療選擇的生物標(biāo)志物，但其局限性凸顯了對(duì)其他預(yù)測(cè)標(biāo)志物的需求，例如腫瘤組織生物標(biāo)志物、免疫細(xì)胞生物標(biāo)志物和全身免疫/炎癥生物標(biāo)志物。免疫反應(yīng)和治療效果方面的性別相關(guān)差異已得到認(rèn)可，男性在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中使用ICI表現(xiàn)出更大的療效，但是背后機(jī)制并不清楚。此外，由于缺乏明確的結(jié)論和可靠的預(yù)測(cè)工具，需要進(jìn)一步研究以確定與性別相關(guān)的循環(huán)生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)不同性別患者的治療效果。

因此，本研究旨在通過前瞻性研究，探索血清中的炎癥/免疫相關(guān)生物標(biāo)志物（如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、GM-CSF、MCP-1、TNF-α、IP-10、VEGF、sPD-L1）與ICIs治療反應(yīng)之間的潛在性別相關(guān)性。通過分析這些生物標(biāo)志物在治療前后的變化與客觀反應(yīng)率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）之間的關(guān)系，研究旨在改善治療的個(gè)性化，為基于性別和生物標(biāo)志物水平的新的ICI組合治療策略提供依據(jù)。

主要內(nèi)容

一、研究設(shè)計(jì)

該研究設(shè)計(jì)涉及一項(xiàng)前瞻性觀察性轉(zhuǎn)化多中心研究，納入了在現(xiàn)實(shí)世界臨床實(shí)踐中符合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療條件的惡性黑色素瘤（MM）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。主要目標(biāo)是調(diào)查13種基線炎癥/免疫相關(guān)循環(huán)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用及其與性別對(duì) ICI 客觀緩解率(ORR)的潛在相互作用。此外，該研究旨在將治療期間的血清細(xì)胞因子行為與ORR、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)關(guān)聯(lián)起來。

次要目標(biāo)包括不良事件和免疫相關(guān)不良事件的檢測(cè)、男性和女性之間的差異，以及與細(xì)胞因子水平作為毒性早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物的潛在相關(guān)性。主要資格標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)確診為不可切除的III期或IV期MM或NSCLC，接受ICI作為晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的一線或進(jìn)一步治療，以及與腦轉(zhuǎn)移和體能狀態(tài)相關(guān)的具體排除標(biāo)準(zhǔn)。患者根據(jù)意大利的臨床實(shí)踐和監(jiān)管批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)接受 ICI 治療，計(jì)劃每3個(gè)月進(jìn)行一次放射學(xué)評(píng)估，使用實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) (RECIST) 1.1 版進(jìn)行療效評(píng)估（圖1）。

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隊(duì)列選擇和基線特征

2020年4月至2022年7月期間，該研究在四個(gè)意大利癌癥中心總共篩查了169名患者。其中，四名患者篩查失敗，四名患者由于過早死亡而無法評(píng)估治療反應(yīng)分析。最終161名患者（92名惡性黑色素瘤患者和69名非小細(xì)胞肺癌患者）被納入客觀緩解率 (ORR) 分析。為了進(jìn)行生存分析，該研究納入了165名患者。

患者的基線特征反映了未經(jīng)選擇的惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者群體，這些患者之前未接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療。截至數(shù)據(jù)截止日期2023年8月1日，中位隨訪期為23個(gè)月（四分位距為17.4-27.8）。男性占治療人群的 60.9%，中位年齡為 71 歲。大多數(shù)患者的 ECOG 體能狀態(tài)為 0-1 級(jí)（94.3%），且處于 IV 期疾?。?8.7%），性別之間沒有顯著差異。在治療組中，49.1% 的患者接受納武單抗治療，而其他患者則接受派姆單抗 (32.3%) 或阿特珠單抗 (3.7%) 治療。此外，14.9%的NSCLC患者接受了化學(xué)免疫治療。治療組中男性和女性的分布均勻（Table 1）。

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二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 對(duì)非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤患者治療反應(yīng)率的性別差異

研究發(fā)現(xiàn)整個(gè)隊(duì)列緩解率（ORR）為37.3%，黑色素瘤（MM）患者中有12例完全緩解（7.5%），MM患者的ORR（43.4%）高于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（29.0%）。兩個(gè)隊(duì)列中，疾病控制率（DCR）為62.1%，MM和NSCLC患者之間相似。男性的ORR（42.9%）高于女性（28.5%），但男性和女性之間的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）無顯著差異。整體中位PFS為8.1個(gè)月，中位OS為16.7個(gè)月，男性和女性的生存結(jié)果相似，但在特定疾病隊(duì)列中有所不同。男性和女性之間以及兩個(gè)隊(duì)列之間的生存結(jié)果相當(dāng)（圖2）。

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三、接受ICI治療的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者循環(huán)細(xì)胞因子的性別相關(guān)差異

研究未發(fā)現(xiàn)男性和女性之間基線細(xì)胞因子水平的性別相關(guān)差異。然而，在黑色素瘤（MM）隊(duì)列中，IL-6、IL-8和sPD-L1的水平顯著低于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隊(duì)列(Table 2)。基線時(shí)，IL-6和VEGF在反應(yīng)良好的患者中顯著低于SD/PD患者（圖3A），而IL-4僅在女性應(yīng)答者中顯著低表達(dá)(圖3B)。疾病控制率（DCR）與低水平的IL-6、IL-8和IL-10相關(guān)，男性DCR患者的VEGF顯著降低，女性DCR患者的IL-4表達(dá)較低。從基線到第2周期，IL-10、VEGF和sPD-L1在無反應(yīng)患者中顯著增加，而不考慮性別（圖3C）。特別地，ORR男性的IL-8顯著降低，有反應(yīng)的女性中MCP-1顯著減少（圖3D）。

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四、細(xì)胞因子水平與治療反應(yīng)（ORR和DCR）具有各自不同的相關(guān)性

作者通過最大化邏輯模型的判別能力來確定每個(gè)標(biāo)志物的最佳臨界點(diǎn)?；€IL-6水平與ORR相關(guān)，而TNF-α水平在性別間顯示出不同的相關(guān)性，高TNF-α值在女性中與較低的ORR概率相關(guān)(圖4)。從基線到第2周期的變化中，IL-8和VEGF水平的增加與較低的ORR概率相關(guān)，而高基線IL-6和IL-8值與較低的DCR概率獨(dú)立相關(guān)(Table 3 A)。sPD-L1水平的增加與較低的反應(yīng)概率顯著相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)不受性別影響(Table 3 B)

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五、細(xì)胞因子水平與PFS及OS的關(guān)系確定預(yù)測(cè)療效的性別特異性生物標(biāo)志物

最后，作者通過最大化Cox模型判別能力確定最佳臨界點(diǎn)。MCP-1和IL-5水平升高與更長(zhǎng)的PFS顯著相關(guān)，而IL-8升高則與較短的PFS顯著相關(guān)。性別分析顯示，女性中IL-4、IL-10和sPD-L1水平高，以及男性中IL-6水平高，均預(yù)示著較差的PFS (圖5，Table 4)。

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基線MCP-1水平升高與更長(zhǎng)的OS顯著相關(guān)，而IL-6和IL-8水平升高則與較差的OS顯著相關(guān)。特別地，在男性中，GM-CSF水平高預(yù)示更好的OS，而IL-1β水平高則預(yù)示較差的OS（圖6，Table 5 A）。從基線到第2周期的變化中，PFS和OS與性別無顯著相互作用。IL-8和VEGF水平的增加與較差的PFS相關(guān)，而TNF-α水平的增加與較好的PFS相關(guān)(Table 4 B)。同時(shí)，IL-4、IL-8和VEGF的增加與較差的OS相關(guān)，IL-5的增加則與較好的OS相關(guān)（Table 5 B）。

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小結(jié)

本篇文章的故事線：

本文主要圍繞對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療的黑色素瘤（MM）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行的療效評(píng)估展開，研究設(shè)計(jì)是一項(xiàng)前瞻性觀察性轉(zhuǎn)化性多中心研究，旨在探討性別在ICIs治療效果中的影響，并研究13種基線炎癥/免疫相關(guān)循環(huán)生物標(biāo)志物在ICIs的客觀反應(yīng)率（ORR）中的預(yù)測(cè)作用，以及它們與血清細(xì)胞因子在治療過程中的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示整體隊(duì)列的ORR為37.3％，MM患者的ORR為43.4％，而NSCLC患者為29.0％。男性的ORR明顯優(yōu)于女性。此外，研究還探討了生存結(jié)果，包括進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），發(fā)現(xiàn)男性和女性之間以及MM和NSCLC隊(duì)列之間在PFS和OS方面沒有顯著差異。研究結(jié)果為了解ICIs在MM和NSCLC患者中的療效提供了重要見解，同時(shí)突出了治療反應(yīng)率中的性別差異，同時(shí)顯示了男性和女性以及兩個(gè)隊(duì)列之間的生存結(jié)果的可比性。這項(xiàng)研究最終確定了一組細(xì)胞因子的組合可用于根據(jù)患者與腫瘤的關(guān)系制定治療決策。但未來需要對(duì)更大的樣本量和多種癌癥類型進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，以將這些確定的細(xì)胞因子視為免疫治療的泛腫瘤預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。該研究的真實(shí)數(shù)據(jù)來源增加了結(jié)果的外部有效性，未來的前景包括評(píng)估與毒性、藥物相互作用、感染、合并癥和轉(zhuǎn)移部位相關(guān)的細(xì)胞因子水平。

研究觀點(diǎn)：

1. 性別差異：研究發(fā)現(xiàn)男性在接受ICIs治療后的整體反應(yīng)率（ORR）更高，這突出了性別在治療反應(yīng)中的重要性。
2. 生存結(jié)果：盡管男性和女性之間以及MM和NSCLC隊(duì)列之間在PFS和OS方面沒有顯著差異，但研究結(jié)果提供了ICIs治療后的生存數(shù)據(jù)，為臨床實(shí)踐提供了重要信息。
3. 炎癥/免疫相關(guān)生物標(biāo)志物：研究分析了13種基線炎癥/免疫相關(guān)循環(huán)生物標(biāo)志物與治療反應(yīng)率（ORR）之間的關(guān)系，為預(yù)測(cè)ICIs治療效果提供了潛在的生物標(biāo)志物。
4. 多中心前瞻性研究設(shè)計(jì)：該研究是一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性研究，從實(shí)際臨床實(shí)踐中招募MM和NSCLC患者，為研究設(shè)計(jì)的可靠性和結(jié)果的推廣性增加了信心。
5. 總的來說，這項(xiàng)研究為未來臨床試驗(yàn)和跨不同癌癥類型的研究提供了有益的方向，有望為免疫治療的個(gè)性化和精準(zhǔn)化提供更多的信息和支持。