了解臨床試驗(yàn)失敗的原因?qū)τ跍p少臨床階段的損失具有重要意義?；诖嗽颍琑ichard K. Harrison收集了2013-2015年期間報道的臨床失敗案例，并從臨床階段和治療領(lǐng)域兩個方面對這些案例進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。本文就其分析結(jié)果作簡要介紹。
在2013-2015年期間，報道的臨床失敗案例共有218件處于臨床II期（包括臨床I/II期）和III期。其中，有174件案例報道了失敗原因，對這174件案例進(jìn)行分析得出了以下的結(jié)論。
2013-2015年間導(dǎo)致臨床失敗的原因
- 臨床失敗的主要原因?yàn)槿狈τ行裕?2%）或安全性（24%）。
- 從治療領(lǐng)域來看，失敗的案例主要集中在腫瘤領(lǐng)域（32%）、中央神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾?。?7%）、肌肉骨骼疾?。?3%）。在腫瘤領(lǐng)域和CNS疾病領(lǐng)域臨床失敗率較高的原因在于這兩個領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)數(shù)量遠(yuǎn)高于其它的領(lǐng)域的試驗(yàn)數(shù)量。根據(jù)Cortellis Clinical Trials Intelligence的數(shù)據(jù)，于2013-2015年間開始的針對腫瘤和CNS疾病的臨床II期和III期數(shù)量分別為5821和2796，而處于相同臨床階段的其它治療領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)數(shù)量要低于2000。
- 按照臨床階段進(jìn)行分析，臨床II期失敗的原因主要為缺乏有效性（48%）或安全性（25%）。與此類似，缺乏有效性（55%）或安全性（14%）也是造成臨床III期失敗的主要原因。雖然安全性原因在III期所占的比例下降，但對于企業(yè)而言還是應(yīng)該在“越早失敗”方面繼續(xù)努力。另外，III期因缺乏有效性失敗的比例本應(yīng)該比II期的比例低，但是統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與此正好相反。策略原因（比如改變適應(yīng)癥或由于兼并而被放棄）導(dǎo)致的失敗在臨床II期占到了21%，在臨床III期為14%。這可能說明在行業(yè)內(nèi)發(fā)生的兼并數(shù)量在增長。來自Recap的數(shù)據(jù)顯示，兼并數(shù)量在過去的四年間幾乎翻倍（從2012年的248件到2015年的468件）。與臨床III期（10%）相比，臨床II期因商業(yè)原因?qū)е碌氖“咐徽?%。這可能說明臨床II期的低成本比商業(yè)風(fēng)險重要，而臨床III的高成本則要求更嚴(yán)格的成本/收益分析。
作者還通過對2008-2010、2011-2012的階段數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確定臨床失敗原因的變化趨勢。
- 隨時間變化，各治療領(lǐng)域的臨床失敗率發(fā)生了變化。腫瘤的失敗率由2008-2010的23%增長到了2013-2015的32%，而消化道疾病領(lǐng)域的失敗率則由18%降低到了7%。
- 通過臨床階段來看趨勢變化，缺乏有效性始終是導(dǎo)致II期和III期臨床失敗的主要原因。與2008-2010年的數(shù)據(jù)相比，在2013-2015年間臨床III期因缺乏有效性而失敗的比例降低了11%，因安全性而失敗的比例降低了7%。與此同時，因商業(yè)和策略原因?qū)е碌氖”壤龔?%增長到了24%。
臨床試驗(yàn)失敗的趨勢變化
過去的7年間，有效性始終是導(dǎo)致臨床失敗的主要原因。未來，這一現(xiàn)狀可能有望改變，而這有賴于以下三種方面的進(jìn)步：
- 對受試者人群按照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分；
- 對疾病機(jī)理的理解；
- 靶點(diǎn)的選擇性。
從CMR International的數(shù)據(jù)來看，從臨床某階段進(jìn)入其下一階段的成功率在逐步增加。在2010-2012年，只有20%的化合物從II期進(jìn)入III期；在2013-2014年，這一比例增長到了25%；由III期進(jìn)入上市申請階段的成功率從2010-2012年間的55%增長到了2013-2014年的58%；批準(zhǔn)上市的成功率也從2010-2012年間的84%增長到了2013-2014年間的91%。整體來說，這些趨勢對于制藥企業(yè)和病人來說，都是令人振奮的。
文獻(xiàn)全文：Phase II and phase III failures: 2013-2015; Drug discovery 15, 2016.
