1 關(guān)于 Open Targets

1、Open Targets 成立于2014年，旨在解決藥物研發(fā)領(lǐng)域的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)：近90%的藥物研發(fā)項目在臨床試驗中失敗。如此高的失敗率可歸因于對生物靶點缺乏了解，導(dǎo)致藥物療效不足或安全性較差

2、Open Targets 是一個處于 pre-competitive 階段的公私合作聯(lián)盟，匯集了 EMBL-EBI、Genentech、GSK、MSD、Pfizer、Sanofi、Sanger 等機構(gòu)，系統(tǒng)地識別并用于新靶點藥物研發(fā)。主要利用基因組規(guī)模的實驗和分析以及前沿的生物信息學技術(shù)，致力于識別重點治療領(lǐng)域（腫瘤學、神經(jīng)退行性疾病和免疫/炎癥）中靶點與疾病之間的因果關(guān)系

3、其管理和信息團隊成員多來自于 EMBL-EBI 和 Sanger。信息團隊在數(shù)據(jù)科學、生物信息學、計算機科學、Web開發(fā)、統(tǒng)計遺傳學和利益相關(guān)者溝通等方面擁有專業(yè)技能

平臺網(wǎng)站：https://platform.opentargets.org/

官網(wǎng)：https://www.opentargets.org/

2 摘要

1、Open Targets 是一個開源公開知識庫，提供用于系統(tǒng)性藥物靶點識別、注釋和優(yōu)先級排序的數(shù)據(jù)和工具

2、相比于上一個版本，在靶點-疾病關(guān)聯(lián)頁面新增了靶點優(yōu)先級排序視圖，使用戶能夠根據(jù)臨床先例、可操作性、可行性和安全性等屬性對靶點進行優(yōu)先級排序。平臺還評估了八個靶點-疾病關(guān)聯(lián)證據(jù)來源，展示了基因變異對靶點功能的影響與特定性狀的風險或保護作用之間的關(guān)聯(lián)，從而為疾病治療的潛在調(diào)控機制提供信息

3 介紹

1、研究表明，在靶點發(fā)現(xiàn)階段加深對疾病致病機制的理解，可以將成功率提高一倍，并將臨床研究的早期終止率降低一半

2、Open Targets 匯集了學術(shù)界和制藥行業(yè)的專業(yè)知識，旨在支持系統(tǒng)地識別和優(yōu)先排序藥物靶點。本文將介紹自上次數(shù)據(jù)庫更新以來， Open Targets 平臺中實施的重大變更和改進，涵蓋數(shù)據(jù)更新、前端工具、后端技術(shù)和可用性增強等方面

4 增強識別、探索和優(yōu)先排序 Target-disease 關(guān)聯(lián)的能力

1、建立藥物靶點與適應(yīng)癥之間的因果關(guān)系是藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵步驟。Open Targets 旨在描述靶點與疾病之間的關(guān)系，為現(xiàn)有證據(jù)提供背景信息

2、這些關(guān)系來自23個獨立的公共資源數(shù)據(jù)庫，包括種系或體細胞變異、細胞或動物模型中的擾動實驗、受影響的通路、已知藥物或臨床候選藥物，以及從文獻挖掘提取的信息。Fig1 概述了 Open Targets 整合的證據(jù)

4.1 增強常見和罕見變異與 target–disease 關(guān)聯(lián)的證據(jù)

與特定疾病或表型相關(guān)的獨特基因變異可用于建立可能的因果機制，從而識別新的藥物靶點?；仡櫺苑治霰砻?，高達三分之二的FDA批準藥物可找到基因證據(jù)。該平臺旨在系統(tǒng)地整合與疾病或性狀相關(guān)的公開人類生殖系和體細胞基因變異，集中不同資源中報告的各種等位基因頻率證據(jù)，以進行靶點優(yōu)先排序

4.2 利用細胞擾動篩選了解疾病相關(guān)基因

利用CRISPR等技術(shù)對細胞模型中的基因進行實驗性擾動，可以補充群體遺傳學中自然變異的影響。擾動基因/蛋白質(zhì)可以揭示其功能及其在疾病機制中的作用，從而為是否以及如何潛在地調(diào)控該基因/蛋白質(zhì)以治療疾病提供證據(jù)

4.3 更好地理解疾病致病機制的調(diào)節(jié)和方向的影響

1、了解基因或蛋白質(zhì)調(diào)控對疾病或表型的影響程度和方向，對于構(gòu)建治療假設(shè)至關(guān)重要。例如，如果蛋白質(zhì)活性降低能夠預(yù)防疾病，那么抑制劑藥物可能對患者群體有益。相反，如果蛋白質(zhì)活性升高能夠預(yù)防疾病，那么激動劑可能代表更合適的假設(shè)。在每個包含評估結(jié)果的證據(jù)組件中，現(xiàn)在會提供關(guān)于基因/蛋白質(zhì)表達/功能作用方向的指示性建議：功能獲得、功能喪失或結(jié)果不確定，以及該作用對性狀的可能影響：保護、風險或結(jié)果不確定（Fig2A）

2、為了更好地理解編碼區(qū)變異對蛋白質(zhì)功能的影響，增加了 AlphaMissense 的錯義變異預(yù)測效應(yīng)、基于 AlphaFold 的相互作用界面以及基于 FoldX 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)豐度和穩(wěn)定性信息。這是對 Ensembl VEP 注釋的補充

4.4 從科學文獻中提取生物醫(yī)學知識

大量有助于確定特定適應(yīng)癥藥物靶點的知識仍然存在于非結(jié)構(gòu)化文本中。平臺現(xiàn)在利用 OpenAI 的“GPT4o-mini”模型，在全文文章可用時，從所有數(shù)據(jù)源中提取靶標-疾病證據(jù)進行總結(jié)。具體來說，該平臺使用 Langchain 向 OpenAI API 創(chuàng)建一系列查詢，并將出版物內(nèi)容作為上下文。靶標與疾病之間的關(guān)系通過以下提示進行總結(jié)：“根據(jù)這項研究，您能否簡要總結(jié)一下[靶標]和[疾病]之間的關(guān)系？”。結(jié)果文本將呈現(xiàn)給用戶

4.5 即興相關(guān)（Associations on the fly ）

1、Open Targets 儀表盤設(shè)計允許平臺用戶自定義疾病和靶點關(guān)聯(lián)視圖，從而幫助解答更高級的治療假設(shè)查詢（Fig2）。用戶可以根據(jù)證據(jù)來源與特定用戶問題的相關(guān)性調(diào)整各個證據(jù)來源的相對權(quán)重，這將動態(tài)生成關(guān)聯(lián)評分，并更新排名列表。例如，用戶可以指定需要來自特定數(shù)據(jù)源的證據(jù)，例如 OT Genetics

5 通過靶點優(yōu)先排序推進治療假設(shè)

盡管許多靶點都能提供與特定疾病關(guān)聯(lián)的有力證據(jù)，但并非所有靶點都同樣適合進行治療干預(yù)。最初通過因果證據(jù)或類似假設(shè)構(gòu)建而識別出的潛在藥物靶點，需要根據(jù)其是否適合藥物研發(fā)流程進行進一步的優(yōu)先級排序。評估藥物研發(fā)的有利和不利因素對于理解特定治療策略的風險收益比至關(guān)重要

5.1 靶點優(yōu)先級

1、該平臺近期引入了靶點優(yōu)先級視圖，以補充靶點-疾病關(guān)聯(lián)視圖。該熱圖采用交通信號燈著色方案，展現(xiàn)了預(yù)先計算的靶點特異性屬性，這些屬性可能有利于或不利于藥物開發(fā)（Fig2B）

2、靶點屬性的分類依據(jù)包括：靶點是否有藥物靶向、影響小分子或者大分子治療方式選擇的信息、是否存在臨床前靶點評估模型、靶點是否存在風險（安全性）等

5.2 利用臨床候選藥物和已批準藥物構(gòu)建假設(shè)

1、選擇新的策略來發(fā)現(xiàn)安全有效的藥物靶點需要對既往的臨床研究有全面的了解。自上次更新以來，該平臺已及時反映了ChEMBL數(shù)據(jù)庫所有版本中報告的每種藥物或臨床候選藥物，包括作用機制、黑框警告或撤回狀態(tài)的更新

2、從 ClinicalTrials.gov 檢索到的臨床試驗終止原因進行分類?？傮w而言，藥物和臨床候選藥物的注釋、適應(yīng)癥和副作用代表了與治療背景最接近的信息，可能為 Target 優(yōu)先性框架的各個階段提供信息：優(yōu)先性、可行性、可操作性和安全性

5.3 多模式靶點安全評估

1、選擇靶點安全性風險較低的藥物靶點可以顯著影響藥物組合管理。該平臺匯總了多個數(shù)據(jù)源，提供有關(guān)靶點調(diào)控可能帶來的安全性后果的信息

2、除了已知的安全性事件外，“靶點優(yōu)先級排序”視圖還展示了一系列體外和體內(nèi)特征，用于對靶點安全性進行排序

6 未來規(guī)劃

納入單細胞轉(zhuǎn)錄組學等新型數(shù)據(jù)，并進一步完善功能

7 參考文獻

Buniello A, et al. Open Targets Platform: facilitating therapeutic hypotheses building in drug discovery. Nucleic Acids Res. 2025 Jan 6;53(D1):D1467-D1475.