摘要：非核糖體多肽因其獨(dú)特的生物活性受到關(guān)注，它結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多。許多微生物能利用非核糖體肽合成酶(nonribosomal peptide synthase，NRPSs)合成這些非核糖體多肽。NRPSs是一類分子巨大的蛋白復(fù)合物，由一系列催化結(jié)構(gòu)域組成，能識(shí)別、激活、轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸底物并按特定順序合成非核糖體肽(non-ribosomal peptide，NRPs)。其模塊化結(jié)構(gòu)涉及的基因在基因組上成簇排列?；诨蚪M挖掘技術(shù)可以預(yù)測(cè)基因組上的次級(jí)代謝產(chǎn)物合成基因簇，并發(fā)現(xiàn)新的次級(jí)代謝產(chǎn)物。針對(duì)非核糖體多肽的生物合成基因簇的分布、挖掘、模塊化結(jié)構(gòu)以及合成等方面的研究進(jìn)行分析，有望為理解非核糖體肽合成酶系統(tǒng)合成生物活性物質(zhì)的機(jī)制和挖掘新型生物活性物質(zhì)提供依據(jù)。
關(guān)鍵詞：非核糖體多肽；非核糖體肽合成酶；基因簇；生物合成
非核糖體多肽(non-ribosomal polypeptides，NRPs)是構(gòu)成重要的生物活性天然產(chǎn)物家族的代表，例如環(huán)孢菌素、達(dá)托霉素，博來霉素和萬古霉素等是細(xì)菌和霉菌產(chǎn)生的重要次級(jí)代謝產(chǎn)物，其相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。作為抗生素、免疫抑制劑，有抗菌，殺蟲，抗膽固醇和抗癌活性，此外還有色素、桿菌肽、細(xì)菌素、毒素等均屬于非核糖體多肽(表1)。NRPs結(jié)構(gòu)多樣，合成過程復(fù)雜。各種NRPs的組成并不局限于20種常規(guī)氨基酸，還包括一些非天然氨基酸、脂肪酸和α-羥酸等，有些NRPs還具有獨(dú)特的環(huán)狀、分枝狀結(jié)構(gòu)，或被糖鏈，脂肪鏈修飾，形成了結(jié)構(gòu)的多樣性，也導(dǎo)致其生物活性和藥理活性也非常多樣。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? a：環(huán)孢菌素；b：達(dá)托霉素；c：博來霉素；d：萬古霉素
非核糖體多肽在細(xì)胞內(nèi)的合成不同于常規(guī)蛋白質(zhì)和多肽的合成，它不需要核糖體為翻譯場(chǎng)所，也不需要信使mRNA為模板，不需tRNA為攜帶工具，可以利用一些稀有氨基酸或脂肪酸，需要多酶或多結(jié)構(gòu)域的合成系統(tǒng)共同參與完成，因此被稱為非核糖體合成肽。其中，起關(guān)鍵作用就是非核糖體肽合成酶(non-ribosomal peptide synthetases，NRPSs)。NRPSs是一類分子巨大的復(fù)合物，由多個(gè)模塊(module)構(gòu)成，每個(gè)模塊負(fù)責(zé)催化一個(gè)反應(yīng)循環(huán)，包括對(duì)底物的選擇性識(shí)別，并將其腺苷酸化、共價(jià)中間物的固定和肽鍵的形成。通常合成NRPs的模塊在基因組上成簇排列，比如來自地衣芽孢桿菌的桿菌肽bacitracin A，是由5個(gè)模塊構(gòu)成的NRPSs復(fù)合物協(xié)同催化完成的[1]。
非核糖體多肽合成基因簇的發(fā)現(xiàn)不僅為闡明活性多肽的生物合成機(jī)制奠定基礎(chǔ)，同時(shí)也為體外改造和合成這些活性多肽提供遺傳信息。近幾年運(yùn)用合成生物學(xué)的技術(shù)對(duì)NRPs進(jìn)行修飾改造，合成新型的化合物取得了不菲的成效[10]，但前提是要對(duì)NRPs的生物合成過程要深入了解，其中挖掘和明確NRPs的基因決定簇是關(guān)鍵。
隨著基因組測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來越多的生物基因組信息被解碼，公共數(shù)據(jù)庫(kù)中可用的基因組數(shù)量迅速增加，而且各種軟件包(包括C1ustScan[11]，2metDB[12]，SMURF[13]，antiSMASH[14]和ClusterFinder[15])和數(shù)據(jù)庫(kù)(NCBI、PDB、SWISS-PROT庫(kù))也已開發(fā)并可以應(yīng)用于計(jì)算機(jī)識(shí)別結(jié)合分析NRPSs基因簇。因此，通過生物信息學(xué)的分析在未描述的譜系生物中發(fā)現(xiàn)NRPSs的分布以及基因簇結(jié)構(gòu)，并指導(dǎo)挖掘新的活性天然產(chǎn)物成為可能。本文將利用在線數(shù)據(jù)庫(kù)和生物信息學(xué)軟件，并結(jié)合相關(guān)的研究文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)非核糖體多肽的生物合成基因簇的分布、挖掘、模塊化結(jié)構(gòu)以及催化機(jī)制進(jìn)行分析，有望為理解非核糖體肽合成酶系統(tǒng)合成生物活性物質(zhì)的機(jī)制和挖掘新型生物活性物質(zhì)提供依據(jù)。
1 NRPSs基因簇的分布
以“non-ribosomal peptide synthetases”為關(guān)鍵詞在Genbank中進(jìn)行查閱，共發(fā)現(xiàn)177210條編碼非核糖體肽合成酶NRPSs的序列，包括動(dòng)物、植物、真菌、原生生物、細(xì)菌和古生菌6種不同來源。其中，動(dòng)物中編碼非核糖體肽合成酶的氨基酸序列數(shù)量為851條，植物為398條，真菌具有8777條，原生生物存在185條，細(xì)菌最多，含有165929條，古生菌為25條?？梢?，NRPSs主要分布在微生物的細(xì)菌和真菌中，這也正說明了微生物是非核糖體多肽的主要來源。
從數(shù)據(jù)庫(kù)中公布的NRPSs的序列中選取典型代表綱類或代表門類，構(gòu)建基于來自選定生物體的16S或18S rRNA基因的系統(tǒng)發(fā)育樹(圖2)，表明了模塊化的NRPSs基因簇廣泛分布于生命的3個(gè)域中。具體來說，NRPSs基因簇大量存在于細(xì)菌中的變形細(xì)菌、放線菌、厚壁菌門、藍(lán)藻細(xì)菌以及真菌中的子囊菌門的系統(tǒng)發(fā)育譜系中，其中包含已發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)生物合成途徑。特別是細(xì)菌目的黏球菌，芽孢桿菌目的枯草芽孢桿菌和地衣芽孢桿菌，放線菌目的諾卡菌和伯克菌，真菌綱的糞殼菌，散囊菌和座囊菌均產(chǎn)生很豐富的非核糖體肽天然產(chǎn)物。事實(shí)上，越來越多的證據(jù)都支持此種模式，已從上述譜系的新測(cè)序?qū)僦需b定出新的NRPSs基因簇。例如，細(xì)菌的放線菌中的鹽孢菌屬[16]和諾卡菌[17]，厚壁菌屬中的梭狀芽孢桿菌[18]，以及真菌中的鼠疫菌屬[19]，頻繁出現(xiàn)NRPSs生物合成途徑。
帶有I型PKS或NRPSs酶的分類單元分支用粉紅色標(biāo)記，另外紅色標(biāo)記的是同時(shí)含有PKS和NRPSs酶或雜交PKS-NRPSs酶的譜系，紫色標(biāo)記的是僅包含NRPSs酶的譜系
2 非核糖體多肽合成基因簇的挖掘
早期研究非核糖體多肽的生物合成基因簇的方法是先進(jìn)行表型篩選，明確多肽的生物活性，然后利用雜交法、突變株回補(bǔ)法、染色體步移法等技術(shù)克隆基因簇，即由表型到基因型。迄今為止已經(jīng)克隆了超過150種微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成基因簇，其中多肽類、糖肽、脂肽類和β-內(nèi)酰胺類等都主要由NRPSs負(fù)責(zé)合成[20]。這種方法耗時(shí)長(zhǎng)，只能發(fā)現(xiàn)有限的基因簇，而且容易出現(xiàn)同類活性肽的結(jié)果。而通過基因組比較和信息挖掘，可以直接發(fā)現(xiàn)新的次生代謝產(chǎn)物的合成基因簇，并在生物遺傳學(xué)指導(dǎo)下，利用“生物合成基因—合成酶—天然產(chǎn)物”機(jī)制合成目標(biāo)產(chǎn)物，這種從基因型到表型的方式成為挖掘新型活性肽的捷徑，尤其是在聚酮合酶(PKS)和非核糖體肽合成酶領(lǐng)域，成果豐碩[21]。
2.1 基因組挖掘及NRPSs基因簇的預(yù)測(cè)
截止到2019年11月，在NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)的微生物基因組有48619條，其中許多微生物基因組中均含有多個(gè)次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成基因簇，比如模式放線菌天藍(lán)色鏈霉菌(Streptomyces coelicolor)的基因組中含有29個(gè)次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成基因簇[22]，其中包含5個(gè)NRPSs或NRPSs-Like的基因簇(圖3-A顯示其中一個(gè)NRPSs基因簇)。利用Blast對(duì)來自NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)的所有基因簇進(jìn)行Blast比較分析，找到相似性較高的同源基因簇(圖3-B)；基于假定的PKS/NRPSs共線性原則粗略預(yù)測(cè)該基因簇的NRPSs-A結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)物，如果不考慮末端修飾，那推斷的多聚物為：(ser-thr-D-trp-asp-asp-D-hpg)+(asp-gly-D-asn)+(3-meglu-trp)。在這29個(gè)基因簇中，只有其中部分基因簇的表達(dá)產(chǎn)物得到分離和應(yīng)用。因此充分挖掘基因簇信息，有助于發(fā)現(xiàn)新的生物活性產(chǎn)物。
標(biāo)注：A,one of the NRPSs gene cluster;B,similar known gene clustersantiSMASH(antibiotics and secondary metabolite analysis shell,https://antismash.secondarymetabolites.org)，是一款分析抗生素和次級(jí)代謝產(chǎn)物合成基因簇的強(qiáng)大工具。它是通過加載完整的基因組序列或靶基因組的登錄號(hào)來分析非核糖體合成的化合物[23]。房耀維等[24]利用基因組發(fā)掘技術(shù)和antiSMASH方法，從海洋稀有放線菌Salinispora arenicola CNP193基因組序列中發(fā)掘3個(gè)新穎PKS和NRPSs基因簇，并初步預(yù)測(cè)基因簇對(duì)應(yīng)產(chǎn)物為烯二炔類和有半胱氨酸及其他氨基酸參與合成的肽類化合物。Jong等[25]通過antiSMASH 3.0預(yù)測(cè)了部分Brevibacillus laterosporus菌株的生物合成基因簇，并且根據(jù)與已知簇相似的基因發(fā)現(xiàn)了23種抗菌物質(zhì)。此軟件已更新到antiSMASH 5.0版本，改進(jìn)版本提高了分析性能，其準(zhǔn)確性和效率的不斷提高將對(duì)天然活性產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)十分有益[14]，因此一些高級(jí)次生代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了未表征的生物合成途徑。
除了采用上述在線軟件進(jìn)行NRPSs基因簇挖掘和預(yù)測(cè)，近年來也在不斷地開發(fā)出多種基因組挖掘方法，比如，比較基因組學(xué)、基因組同位素標(biāo)記、基因編輯、異源表達(dá)、組學(xué)分析技術(shù)等。比較基因組挖掘可以對(duì)單個(gè)基因或整個(gè)基因簇的功能進(jìn)行分析比較，再結(jié)合各種數(shù)據(jù)庫(kù)信息，能夠有效的發(fā)現(xiàn)新天然產(chǎn)物。Ziemert等[26]利用比較基因組學(xué)分析了微生物次生代謝產(chǎn)物合成基因簇的系統(tǒng)進(jìn)化，通過序列相似性比較準(zhǔn)確挖掘出新的功能基因和基因簇。Zhang等[27]利用CRISPR-Cas9策略對(duì)變色鏈霉菌基因組進(jìn)行編輯，發(fā)現(xiàn)了II型五角形聚酮化合物。隨著基因組測(cè)序技術(shù)的升級(jí)，單細(xì)胞基因組和宏基因組測(cè)序也為揭示更多潛在的、隱匿的功能基因簇提供了有效的手段[28]，近來，Wilson等[29]利用宏基因組測(cè)序和海綿微生物組的單細(xì)胞基因組學(xué)相結(jié)合，揭示了一種在海綿中廣泛分布的全新候選門類“Tectomicrobia”。因此，通過有效的分析工具和算法對(duì)遺傳大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并聯(lián)合新的基因組挖掘技術(shù)，可以加深了解和發(fā)現(xiàn)新型天然產(chǎn)物。
2.2 NRPSs基因簇結(jié)構(gòu)特征
基于antiSMASH的分析結(jié)果，幾種具有生物活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物的NRPSs基因簇結(jié)構(gòu)如圖4所示，可以發(fā)現(xiàn)基本呈模塊化結(jié)構(gòu)，但模塊數(shù)量和結(jié)構(gòu)有較大差異。
Bogorol是具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和抗萬古霉素腸球菌的強(qiáng)效抗生素[30]，是由含有高度模塊化組織的巨大NRPSs基因簇合成的，共有14個(gè)模塊組成，其中每個(gè)模塊又是3個(gè)核心域的最小集合，即A結(jié)構(gòu)域、PCP結(jié)構(gòu)域和C結(jié)構(gòu)域。赤霉病鏈霉菌(Streptomycesscabies thaxtomin A)的生物合成除了3個(gè)核心結(jié)構(gòu)域之外，還有nMT域的參與；作為許多藥用植物的藥用成分，具有生物活性多樣性的吲哚生物堿(brevianamide)FtmA只有1個(gè)模塊，由A結(jié)構(gòu)域、PCP結(jié)構(gòu)域和TD結(jié)構(gòu)域的作用下合成的；surfactin是由β-羥基脂肪酸和7個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀脂肽組成的典型的脂肽表面活性劑，由7個(gè)模塊組成，是3個(gè)核心結(jié)構(gòu)域和TE結(jié)構(gòu)域、E結(jié)構(gòu)域的共同作用下進(jìn)行生物合成的[31]；強(qiáng)效的抗腫瘤化合物雷拉霉素(leinamycin)是tran-AT雜合PKS/NRPSs基因簇的產(chǎn)物，在該雜合基因簇中，對(duì)于缺乏AT結(jié)構(gòu)域的PKS模塊，單體通過離散的AT蛋白LnmG在trans中重復(fù)加載[32]。
從這幾類NRPSs基因簇結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，典型的NRPSs模塊含有3個(gè)重要的核心結(jié)構(gòu)域，分別為腺苷酰化結(jié)構(gòu)域(A或AT)、肽?；d體蛋白結(jié)構(gòu)域(PCP)也叫硫醇化結(jié)構(gòu)域(T)和縮合結(jié)構(gòu)域(C結(jié)構(gòu)域)，分別負(fù)責(zé)氨基酸的活化、酰胺鍵的形成以及肽鏈的釋放。這是基本結(jié)構(gòu)或最簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，而其他的修飾模塊還有終止結(jié)構(gòu)域—硫酯酶結(jié)構(gòu)域(thioesterases domain，TE)、甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域(transmethylase domain，MT)、差向異構(gòu)結(jié)構(gòu)域(epimerization domain，E)、?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域(acyltransferase domain)、甲基化結(jié)構(gòu)域(methylation domain，M)、環(huán)化結(jié)構(gòu)域(cylization domain，Cy)、氧化結(jié)構(gòu)域(oxidation domain)等[33]。
2.3 模塊化NRPSs催化非核糖體多肽的合成機(jī)制
常規(guī)的NRPSs裝配機(jī)制就是順序合成多肽，NRPSs基因簇中的每個(gè)模塊都參與了多肽合成中氨基酸的捕獲、傳遞和縮合，并且是按照基因簇模塊的順序而來。這種線性化的催化方式?jīng)Q定了每個(gè)模塊與最終產(chǎn)物中多肽骨架的結(jié)構(gòu)單元是一一對(duì)應(yīng)的，也就是說，基因簇有幾個(gè)模塊，非核糖體多肽就有對(duì)應(yīng)的幾個(gè)氨基酸。桿菌肽的生物合成便是如此，按硫模板機(jī)制進(jìn)行非核糖體多肽合成，針對(duì)核糖體合成酶基因的克隆和其序列的分析，發(fā)現(xiàn)每一個(gè)模塊的結(jié)構(gòu)域都含能和輔因子結(jié)合的保守性絲氨酸殘基[34]。除了已知的NRPSs的常規(guī)裝配機(jī)制外，近年來也發(fā)現(xiàn)了一些非常規(guī)的裝配方式如下。
2.3.1 模塊重復(fù)使用NRPSs
模塊重復(fù)使用NRPSs也稱迭代(iterative)NRPSs合成多肽，是指至少有一個(gè)以上的模塊被重復(fù)使用，產(chǎn)生兩個(gè)以上的相同縮合單元；簡(jiǎn)單說是合成產(chǎn)物的肽鏈氨基酸殘基數(shù)多于NRPSs的模塊數(shù)。Mc Cafferty等[35]發(fā)現(xiàn)在脂肽類抗生素雷莫拉寧(ramoplanin)的生物合成基因簇中共包含16個(gè)模塊，而雷莫拉寧共有17個(gè)氨基酸殘基，前兩位氨基酸均為Asn，而起始模塊的A結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)識(shí)別Asn，所以認(rèn)為起始模塊被被重復(fù)使用負(fù)責(zé)雷莫拉寧分子中1位與2位的Asn的上載(圖5-1)。
2.3.2 非線性(Nonlinear)NRPSs
指反式(in trans)的氨基酸上載方式，通常情況下，某模塊對(duì)應(yīng)的氨基酸底物由外在的A結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)活化，將中間體轉(zhuǎn)移到PCP結(jié)構(gòu)域上。但偶爾PCP結(jié)構(gòu)域接受由相鄰模塊中的A結(jié)構(gòu)域提供的中間體。Keating等[36]發(fā)現(xiàn)的耶爾森桿菌素(Yersiniabactin)的生物合成就是一種典型的反式氨基酸上載(圖5-2)。主要涉及 HMWP1 和 HMWP2這兩個(gè)主要的NRPSs，其中只有HMWP2 中含有能夠活化氨基酸底物的 A 結(jié)構(gòu)域，HMWP2能特異性識(shí)別并激活L-Cys，活化的L-Cys不僅能分別與HMWP2的T1和T2結(jié)合，還能與HMWP1的T3相結(jié)合，從而完成生物合成過程。
2.3.3 模塊跳躍(Module skipping)NRPSs
指功能完整的模塊在肽鏈延伸過程中被跳過，即產(chǎn)物氨基酸殘基數(shù)少于NRPSs模塊數(shù)。Pan等[37]發(fā)現(xiàn)的myxochromide S是黏細(xì)菌產(chǎn)生的帶有不飽和聚酮側(cè)鏈的環(huán)肽化合物，介導(dǎo)其生物合成的NRPSs成員(Mch B和 Mch C)具有6個(gè)模塊，合成的產(chǎn)物(myxochromide S)中卻含5個(gè)氨基酸殘基。通過比較A結(jié)構(gòu)域的特異性識(shí)別底物，推斷 module 4 被跳躍而未發(fā)揮作用(圖5-3)。闡明NRPSs的規(guī)裝配方式，并結(jié)合基因組挖掘技術(shù)，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的復(fù)雜肽類天然產(chǎn)物，也為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)體外NRPSs的組合生物合成提供更多的重組信息。
3 新型非核糖體多肽的合成
盡管越來越多的BGCs被揭示，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)只有其中少數(shù)基因簇表達(dá)，產(chǎn)生了活性產(chǎn)物，其它不少BGCs在自然條件下并沒有表達(dá)，也就不參與生物合成，稱為“沉默BGCs”。這些“沉默BGCs”就相當(dāng)于一個(gè)有待開發(fā)、潛力巨大的信息庫(kù)。但如何激活這些沉默的BGCs，科研人員們做了各種嘗試，比如啟動(dòng)子工程、共同培養(yǎng)、異源表達(dá)、高通量誘導(dǎo)子篩選、調(diào)控基因遺傳改造以及合成生物學(xué)等策略有效激活了一系列沉默的基因簇(表2)。滕鐵山等[38]發(fā)現(xiàn)在微生物培養(yǎng)基中加入組氨酸脫乙酰酶抑制劑辛二氧肟酸、丁酸鈉和丙戊酸，以及脫氧核糖核酸甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞苷，能夠共價(jià)修飾脫氧核糖核酸，調(diào)節(jié)真核基因表達(dá)，便于在全基因組水平上改變基因的表達(dá)，激活沉默化合物合成相關(guān)基因。Yeh等[39]利用啟動(dòng)子工程將曲霉中包含的負(fù)責(zé)編碼fellutamide B的生物合成基因簇中 inp A～D基因的天然啟動(dòng)子更換為誘導(dǎo)型啟動(dòng)子alcAp，在環(huán)戊酮的誘導(dǎo)下激活目標(biāo)基因簇的表達(dá)從而合成了新化合物2-hydroxy-5-isobutyl-3-propanamidylpyrazine(2)。
次級(jí)代謝基因在基因組中通常成簇分布，每一個(gè)次級(jí)代謝基因簇包含次級(jí)代謝物合成所需酶的編碼基因和轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能獨(dú)自調(diào)控該次級(jí)代謝途徑[45]。表2即為不同途徑下激活沉默生物合成基因簇分離到的新型非核糖體多肽類天然產(chǎn)物。同時(shí)相關(guān)研究在其他途徑的作用下能夠靶向激活隱性生物合成基因簇分離得到新型天然產(chǎn)物：如Xu等[46]在報(bào)告基因指導(dǎo)下的突變株篩選策略(reporter-guided mutant selection,RGMS)途徑的作用下，在天藍(lán)色鏈霉菌(Streptomyces coelicolor)中進(jìn)行轉(zhuǎn)座子(Tn)突變，以篩選出三吡咯類抗生素十一烷基靈菌紅素生產(chǎn)水平發(fā)生變化的突變株。侯路寬等[22]通過抑制鏈霉菌Streptomyces somaliensis SCSIO ZH66中的wblAso基因的表達(dá)，利用全局性調(diào)控基因遺傳改造的途徑(manipulating global regulators)使突變株在喪失產(chǎn)孢能力的同時(shí)積累多種次級(jí)代謝產(chǎn)物，從而分離出 III型聚酮類化合物violapyrone B。
基因組時(shí)代的開始揭示了許多隱藏在大量沉默的天然產(chǎn)物生物合成基因簇中的新陳代謝潛力。了解物種間串?dāng)_的信號(hào)級(jí)聯(lián)，以及轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上的調(diào)控，將有助于發(fā)現(xiàn)更多沉默的天然產(chǎn)物。隨著生態(tài)，遺傳和合成策略的共同作用，使我們能夠更全面地挖掘利用這種日益珍貴的代謝資源。
4 展望
綜上所述，微生物產(chǎn)生的非核糖體肽，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類繁多而具有獨(dú)特的生理功能和多樣化的生物活性。通過非核糖體肽合成酶各個(gè)功能結(jié)構(gòu)域的模塊式結(jié)構(gòu)之間的相互作用，使得NRPSs的裝配得以有序高效地進(jìn)行，同時(shí)常規(guī)或非常規(guī)的裝配方式以及獨(dú)特的非核糖體合成方式產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)多樣的非核糖體多肽。
隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和基因組挖掘技術(shù)的深入，對(duì)遺傳信息進(jìn)行基因組比對(duì)和相關(guān)分析技術(shù)也越來越完善和進(jìn)步，人們對(duì)細(xì)菌和真菌中次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成基因簇將會(huì)有更多的認(rèn)識(shí)，同時(shí)伴隨著對(duì)NRPs合成機(jī)理更深入的研究，通過NRPs的生物合成途徑生產(chǎn)活性肽也將成為可能，將會(huì)有越來越多新型NRPs途徑的發(fā)現(xiàn)，并最終應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)非核糖體活性肽的生物合成中。
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