題目 :Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis

雜志：《Brain》

影響因子：IF=11+

發(fā)表時間：發(fā)表時間：2023年3月2日

01 研究背景

? ? 多發(fā)性硬化癥是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，對多發(fā)性硬化癥的幾種治療方法已經(jīng)被開發(fā)和廣泛應(yīng)用。然而，現(xiàn)有的治療多發(fā)性硬化癥的藥物卻遠不能令人滿意，因為它們未能抑制復(fù)發(fā)和緩解疾病進展。仍然需要預(yù)防多發(fā)性硬化癥的新藥物靶點。

02 研究發(fā)現(xiàn)

? ? ? 在本研究中，作者目的是確定血漿和腦脊液蛋白作為MS的潛在治療靶點。該研究利用GWAS數(shù)據(jù)，血漿和腦脊液pQTL數(shù)據(jù)，利用磁共振識別MS 的潛在血漿和腦脊液蛋白，其次通過反向因果關(guān)系檢測、COLOC分析和表型掃描，進一步驗證的初步發(fā)現(xiàn)，作者繪制了鑒定蛋白之間、基于血漿和腦脊液蛋白之間，以及鑒定蛋白與當(dāng)前MS藥物靶點之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，最后使用外部驗證來加強結(jié)論。

作者篩選了MS的致病蛋白的蛋白質(zhì)組，發(fā)現(xiàn)升高的FCRL3，TYMP，AHSG，SLAMF7和CD5L，降低了MS的風(fēng)險，而MMEL1升高會增加MS 的風(fēng)險，初步分析中分析的蛋白質(zhì)沒有發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性。

多發(fā)性硬化癥致病蛋白敏感性分析，MR分析發(fā)現(xiàn)的6個蛋白中，有5個被確認為MS的潛在藥物靶點，F(xiàn)CRL3、TYMP、AHSG、MMEL1和SLAMF7。通過表型掃描，發(fā)現(xiàn)FCRL3與1型糖尿病、FCRL4、IGSF11和KIR3DL3相關(guān)，TYMP與血細胞性狀和嘧啶代謝相關(guān)，AHSG與活化的部分凝血活素時間(APTT）相關(guān)，MMEL1是原發(fā)性硬化性膽管炎的易感基因并間接影響MS、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉。CD5L與FCRL1相關(guān)，相比之下SLAMF7沒有顯著的相關(guān)性。

PPI網(wǎng)絡(luò)揭示了三種蛋白與四種當(dāng)前MS藥物靶點之間的相互作用，并且確定MS4A1-FCRL3和PNP-TYMP具有最可靠的相互作用。

多發(fā)性硬化癥潛在藥物靶點的外部驗證，在不同數(shù)據(jù)集中使用相同變異和顯著變異策略來重復(fù)主要發(fā)現(xiàn)。MMEL1和UK Biobank和FinnGen隊列中也被發(fā)現(xiàn)與MS相關(guān)，而FCRL3僅在UK Biobank中與MS相關(guān)。

03 文章小結(jié)

本研究綜合分析表明，遺傳決定的循環(huán)FCPL3、TYMP、AHSG、腦脊液MMEL1和SLAMF7水平與MS風(fēng)險有因果關(guān)系。所鑒定的蛋白可能是MS的有吸引力的藥物靶點，特別是FCRL3和SLAMF7，這些候選蛋白在多發(fā)性硬化癥中的作用有待進一步研究。今天的分享到這里就結(jié)束了，如果對孟德爾隨機化感興趣的同學(xué)，可以聯(lián)系我們盡快學(xué)起來哦。