翻譯原文：[https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/13/science.abb3221?rss=1]
摘要 評估未記錄的新型冠狀病毒（SARS-CoV2）患者的感染率和傳染性對了解該疾病的總體發(fā)病率和大流行潛力至關(guān)重要。在這里，我們使用中國境內(nèi)已報道的感染觀測數(shù)據(jù)，并結(jié)合人口流動數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)化的動態(tài)人口模型和貝葉斯推斷方法，來推測SARS-CoV2相關(guān)的關(guān)鍵流行病學特征，包括未記錄的感染者的感染率及其傳染性。我們估計，在2020年1月23日武漢封城前，未確診患者占所有感染者的比例高達86%（95%的置信區(qū)間：82%-90%）。未確診患者的人均傳染率是已確診患者（置信區(qū)間為44%-69%）的55%，而由于這部分患者的數(shù)量更多，他們成為已確診病例的79%的傳染源。這些研究結(jié)果解釋了SARS-CoV2為何能在地理空間上快速地傳播，也表明了控制這種病毒的傳播特別具有挑戰(zhàn)性。
2019年底，出現(xiàn)在中國武漢的新型冠狀病毒（SARS CoV2）迅速傳播到中國的其他所有省份，同時，截止到2020年3月1號，疫情也蔓延到其他58個國家。雖然人們正在努力遏制這種病毒的傳播，但是鑒于病原體的傳播性和毒性還有許多不確定性，這些努力的有效性還尚未清楚。
未記錄但具有傳染性的病例比例是一個重要的流行病學特征，能夠調(diào)控急性呼吸道病毒大流行潛力。這些未被證實的感染者通常會出現(xiàn)輕癥、有限或無感染癥狀，因此無法被識別出。并且由于這部分患者的具有傳染性和數(shù)量較多，使得他們感染的人口比例要比其他情況下受病毒感染的比例高的多。本來是不會出現(xiàn)這么多的感染比例的。在這里，為了充分評估SARS-CoV2的流行病潛力，我們使用模型推斷框架來估算在武漢出入境關(guān)閉的前后幾周內(nèi)，中國的未確診患者的傳染性和感染比例。
我們開發(fā)了一個數(shù)學模型來模擬中國375個城市感染的時空動態(tài)（見補充材料）。在模型中，我們將感染者分為兩類：（1）有嚴重癥狀的足以被證實的被確診患者，即能觀察到的感染病例；（2）沒有被確診出的感染患者。這兩類感染者具有各自的傳播率：β表示已確診的患者的傳播率，μβ即β減去一個因子μ，表示未記錄感染者的傳播率。
SARS-CoV2在城市之間的空間傳播是由從j城市到i城市的旅客日流量和一個乘數(shù)因子來表示的。具體來說，春節(jié)期間（“春運”）期間，中國375個城市之間的每日旅客人數(shù)是根據(jù)騰訊定位服務(wù)收集到的2018年春運時期（2018年2月1日至3月12日）人員流動數(shù)據(jù)得出的。春運為期40天，即農(nóng)歷新年之前的15天和之后的25天。在此期間，中國境內(nèi)的出行率很高。為了估算從1月10日起算的2020年春運時期的人員流動數(shù)據(jù)，我們將2018年的騰訊春運數(shù)據(jù)與這次春節(jié)的相應(yīng)時間進行了匹配。例如，我們使用2018年2月1日的旅客流動數(shù)據(jù)來表示2020年1月10日的流動數(shù)據(jù)，因為這兩個時間點距離農(nóng)歷新年的間隔時間一樣。在2018年春運期間，騰訊數(shù)據(jù)共采集了17.3億個旅行事件，然而，據(jù)報道全國旅客發(fā)送量達29.7億人次。為了補償漏報和協(xié)調(diào)這兩個數(shù)字，我們在模型中引入了一個大于1的旅行乘數(shù)因子（請參閱輔助材料）。
為了推測SARS-CoV2在疫情爆發(fā)早期階段的傳播動態(tài)，我們采用迭代濾波—集合調(diào)整卡爾曼濾波(IF-EAKF)框架模擬了2020年1月10日-23日（即武漢封城之前，圖S1）的觀測數(shù)據(jù)。將該模型和推測模型系統(tǒng)相結(jié)合，我們估算出375個城市中每個城市的四個模型狀態(tài)變量的軌跡。（四個參數(shù)分別表示城市i的亞人群的易感性，暴露性，確診感染和未確診但感染），同時估計出六個模型的參數(shù)值（Z，D，μ，β，α，θ：分別表示平均潛伏期，平均感染時常，未證實的感染者的傳播減少因子，確診感染者的傳播率；確診感染者的比例和旅行乘數(shù)因子）。
有關(guān)模型初始化的詳細信息，包括暴露的和未記錄的感染者的初始種子，請參見補充材料。為了解決感染確診的延遲問題，我們還使用伽馬分布定義了實時事件觀察模型（請參閱補充資料）。 具體地對各組的每個新病例，從均值為Td的伽馬分布中生成一個報告延遲天數(shù)td（以天為單位）。 在擬合模型合成的爆發(fā)人數(shù)和觀察到的爆發(fā)人數(shù)時，我們使用模型推測系統(tǒng)來進行模擬，擬合時采用不同的Td固定值（6天≤Td≤10天）和不同的最大種子值即Seed max（1500≤Seedmax≤2500）（請參閱補充材料，圖S2）。通過對數(shù)似然法來確定最佳擬合后驗估計模型。
我們首先將模型推斷框架與其他模型形式進行了對比測試，并使用了模型在自由模擬過程中生成的疫情合成數(shù)據(jù)。 這些測試驗證了模型推斷框架能夠準確地同時估算六個目標模型參數(shù)（請參見補充方法和圖S3至S14）。這個推測系統(tǒng)的確可以識別各種參數(shù)組合，并區(qū)分α值從高到低、μ值從低到高的疫情變化情況。參數(shù)的可識別性是通過在模型推測系統(tǒng)中引入將375個城市的觀察病例數(shù)據(jù)以及在數(shù)學模型結(jié)構(gòu)中加入人口遷移數(shù)據(jù)來實現(xiàn)的（請參見補充方法，圖S15和S16）。
接下來，我們將模型推斷框架應(yīng)用于1月23日出行限制之前觀察到的疫情數(shù)據(jù)，截止2020年2月8日的報道，全國共有801例記錄在案的病例。圖1中的A到C展示了使用最佳擬合模型參數(shù)估計生成的報道病例的模擬結(jié)果。這些隨機模擬的分布很好地反映了觀測病例的范圍。
此外，最佳擬合模型還捕捉到新型冠狀病毒（COVID-19）傳播到中國其他城市的感染情況（圖S17）。我們對有效傳染數(shù)（Re）的中位數(shù)估計為2.38（95%置信區(qū)間：2.04-2.77），該值與疫情流行初期的基本傳染數(shù)（R0）相當，這表明COVID-19具有較高的持續(xù)傳播能力。這一發(fā)現(xiàn)與最近其他幾份研究中的傳染數(shù)估計一致。此外，潛伏期和感染期的中位數(shù)估計值分別約為3.69天和3.48天。 我們的研究還發(fā)現(xiàn)，在1月10日至1月23日期間，中國報告的確診病例數(shù)只有總感染病例的14%（95%置信區(qū)間:10-18%）。這一估計顯示了一個非常高的未記錄感染者比例：86%。從武漢撤離的外國人的感染率也獨立地證實了這一發(fā)現(xiàn)（請參閱補充材料）。這些未記錄感染者的人均傳染力估計是確診患者的一半（μ= 0.55;95%置信區(qū)間:0.46-0.62)。其他的模型擬合使用了Td和Seedmax的替代值或不同的假定分布也得到了相似的參數(shù)估計值（圖S18至S22），這與使用某種可替代模型結(jié)構(gòu)所作的估計結(jié)果一樣，這個模型采用的數(shù)據(jù)是未記錄和已記錄病例的平均感染時間（請參閱補充方法，表S1）。進一步地，考慮到模型的結(jié)構(gòu)和可用的觀察病例的數(shù)量之多，靈敏度測試表明α和μ是唯一可識別的（參見補充方法和圖1，E和F）。特別地，圖1F示出了最大對數(shù)似然法的擬合值處于α和μ的95％的置信區(qū)間內(nèi)，并隨著遠離最佳擬合模型（α= 0.14，μ= 0.55）而逐漸下降。
我們使用最佳擬合模型（表1和圖1）估計，在1月10日至1月23日期間，武漢市新增COVID-19病例共計13118例（95% CI: 2974-23435），包括所有確診和未記錄感染者。此外，這些感染病例中的86.2%（95%置信區(qū)間:81.5%-89.8%）是由未記錄感染者的病毒傳播感染的。在1月10日至1月23日期間，全國共有16,829 (95% CI: 3,797–30,271)名患者，其中86.2% (95% CI: 81.6%–89.8%)的患者是由未記錄感染者感染的。
為進一步研究有傳染性的但未記錄的 COVID-19感染者對整體傳播和總報告病例數(shù)的影響，我們使用最佳擬合參數(shù)估計（但μ=0，即未記錄感染者不再具有傳染性，見圖2）生成了一組假定疫情數(shù)據(jù)。
我們發(fā)現(xiàn)，如果沒有未記錄感染者的傳播，中國在1月10日至1月23日期間報告的感染病例可減少78.8%，武漢則可減少66.1%。此外，在這期間累計確診病例超過10例的城市較少，只有1個城市在1月23日確診病例超過10例（圖2）。這一發(fā)現(xiàn)表明，具有傳染性的、未記錄的感染者助長了新冠病毒在中國地理空間上的傳播。
我們還模擬了1月23日之后新型冠狀病毒在中國的傳播情況。當時采取了更大的控制措施， 這些措施包括主干城市和武漢之間的出行限制、政府倡導的自我隔離和接觸注意事項以及更多可用于確診感染的快速檢測試技術(shù)的研發(fā)(11, 12)。上述這些措施以及由于對病毒認識的增強和個人保護行為的增加（例如佩戴口罩、增加社交距離、患病時自我隔離），導致民眾就醫(yī)行為發(fā)生變化，這可能改變了1月23日之后疫情的流行病學特征。為了量化這些差異，我們使用模型推斷框架和1月24日至2月8日期間的城市每日報告病例，重新估算了系統(tǒng)參數(shù)。1月23日之后，由于城市間的流動性受到限制，他們測試了兩種不同的出行情景：情景1：根據(jù)百度流動性指數(shù)的變化（表S2），進出武漢的旅行減少了98%，其他所有城市之間的出行減少了80%；情景2：完全停止城際旅行（即θ為0）（有關(guān)更多詳細信息，請參見補充方法）。
表2，圖S23至S26和表S3展示了1月24日至2月8日的推斷結(jié)果。由于控制措施在不斷調(diào)整，我們對1月24日至2月3日（階段1）、1月24日至2月8日（階段2）這兩個時間段均進行了估計。為情景1建立的最佳擬合模型在這兩個時間段內(nèi)都表現(xiàn)出報告延遲時間Td縮短，即僅延遲6天（1月23日之前的報告延遲時間為10天），這一結(jié)果和后期病例的更快確診也符合。
潛伏期和感染期的估計與1月10日至1月23日的估計相似，但是α、β和Re都發(fā)生了很大變化。確診病例的傳播率β在階段1降至0.52（95%置信區(qū)間:0.39-0.71），在階段2降至0.35（95%置信區(qū)間:0.27-0.50），不到出行限制前的β估計值的一半（表2）。所有確診感染比例中，α的估計值為0.65（95%置信區(qū)間:0.60—-0.69），即在階段1，65%的感染病例被確診，比出行限制之前的α更高（限制前僅確診了14%的感染病例）；在階段2，這一比例幾乎保持不變。同時，階段1的傳染數(shù)為1.36（95%可信區(qū)間:1.14-1.63），階段2的傳染數(shù)為0.99（95%可信區(qū)間:0.76-1.33），均低于出行限制前2.38的傳染數(shù)。然而，相對傳播率μ的估計值低于1月23日之前的估計值，未記錄感染者的傳染力μβ也大幅降低，可能反映出，這期間只有癥狀非常輕微、傳染性也較低的這部分病例還未得到確診，或者是個人防護行為和預防措施被證明有效。在場景2（完全不出行）下得到了相似的參數(shù)估計值（表S3）。由于這兩個時期的就醫(yī)行為和管控措施在不斷變化，我們應(yīng)該慎重解釋階段1和階段2的預測結(jié)果。
總的來說，我們的研究結(jié)果表明，在1月23日中國實施出行限制和其他高度管控措施之前，有很大比例的新型冠狀病毒感染者沒有被確診，也有很大比例的感染是由這些未確診的感染者作為傳播媒介帶來的（表1）。大量未確診的感染者中大部分人可能癥狀并不嚴重，這似乎助長了新冠病毒在國內(nèi)的迅速傳播。確實，在模型模擬時，抑制這些未確診病例的傳染性可以減少確診病例的總數(shù)和SARS-CoV2 的總體傳播率(圖2)。另外，最佳擬合模型顯示從發(fā)現(xiàn)感染到最終確診有一個9天的延遲時間。 相反，1月10日至23日同時期的列表數(shù)據(jù)表明從癥狀初顯到確認的平均延遲為6.6天。這種差異表明確診患者可能有較為典型的癥前跡象。 病毒血癥發(fā)作的起點、峰值與新冠肺炎病癥發(fā)作的起點、峰值的的相對時間關(guān)系可能會影響疫情管控措施的功效。
我們的研究還表明，要完全控制SARS-CoV2，就需要從根本上增加對目前未記錄的感染者的診斷和隔離。新聞報道的增加和普通人群對該病毒的認識可能已經(jīng)促使呼吸道癥狀患者尋求醫(yī)療護理的比例增加。此外，醫(yī)護人員和公共衛(wèi)生官員的的意識以及病毒鑒定分析手段的可用性表明，識別未發(fā)現(xiàn)感染者的能力已經(jīng)提高。同時，普通民眾和政府已經(jīng)提出了一些應(yīng)對措施，比如增加了口罩的使用量、限制出行、推遲開學和隔離疑似患者等。這些措施都可能進一步減緩新冠病毒的傳播。
綜合起來，這些措施有望提高報告率，減少未確診感染的比例，并減少感染的增長率和傳播率。確實，1月23日之后的中國疫情流行病學特征的估計結(jié)果表明，政府的管控努力和民眾意識的提高已經(jīng)降低了新冠病毒病毒的傳播率（即β、μβ、Re均減小)、增加了確診病例的報告率，以及減輕了早已超負荷的醫(yī)療系統(tǒng)的負擔。
重要的是，中國的實際情況每天都在變化。不同城市正在對新人群采取新的出行限制和管控措施，而且這些迅速變化的影響使得對疫情的流行病學特征的某些估計變得困難。此外，報道的不準確性和不斷變化的就醫(yī)行為也給我們的預測增加另一種程度的不確定性。雖然此處提供的數(shù)據(jù)和研究結(jié)果表明出行限制和控制措施能夠大幅減少SARS-CoV2的傳播，然而這些管控措施是否足以將Re降至1以下，即完全消除當?shù)夭∏楹皖A防疾病反彈所需的時間，一旦放松管控疫情是否會反彈還尚未清楚。此外，中國境外必須實施類似的控制措施和出行限制才能阻止病毒的重新引入。
2020年1月10日至23日的估計結(jié)果描述了在還未出臺主要限制或管控措施的情況下，SARS-CoV2在中國發(fā)達社會中的傳播特點。這些研究發(fā)現(xiàn)為未記錄感染者的比例及其在這種環(huán)境下的相對傳染性提供了基礎(chǔ)評估。然而，管控措施、病毒的監(jiān)測和檢測、病例定義和報告方面的差異可能會影響感染者的記錄率。因此，這項研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，86%的感染者是未被記錄的，而這些未記錄的感染者的人均傳染力是確診患者的55% 。當然在管控、監(jiān)測和報告實踐等方面不同的其他國家，這種情況可能會發(fā)生變化。
我們的研究結(jié)果強調(diào)了SARS-CoV2的嚴重性和大流行的潛力。2009年H1N1大流行性流感病毒也產(chǎn)生了許多輕微病例，并在全球迅速傳播，最終發(fā)展成地方性疾病。目前，已有四種地方性的冠狀病毒株（即229E、HKU1、NL63、OC43）在人群中流行。如果這種新型冠狀病毒沿襲2009年的H1N1大流行性流感的模式，它也將在全球范圍內(nèi)傳播，并成為在人群中流行的第五種冠狀病毒。
參考文獻 略 圖表見原文
