Cancer cell | JUPITER-06將免疫檢查點抑制劑作為治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的一線藥物

原創(chuàng)?驕陽似我?圖靈基因?

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機制

撰文：驕陽似我

IF：31.743

推薦度：?????

亮點：

III期JUPITER-6試驗顯示，與單純化療相比，早期未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者使用toripalimab單抗加化療的無進(jìn)展生存率和總生存率更高。這為免疫檢查點抑制劑是晚期食管鱗癌一線治療的關(guān)鍵藥物提供了確鑿證據(jù)。

據(jù)估計，2018年全球食管癌（EC）新增病例57.2萬例，死亡50.9萬例，發(fā)病率排名第七，死亡率排名第六。EC可分為兩個主要的組織學(xué)亞型：鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。在世界范圍內(nèi)，食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者約占所有食管癌患者的87%，包括中國在內(nèi)的東亞國家也報告了類似的趨勢。

根據(jù)SEER 2011-2017年的數(shù)據(jù)，晚期EC患者的預(yù)后仍然很差，5年相對生存率為5.2%。此外，與食管腺癌的預(yù)后相比，ESCC的預(yù)后更差。全身化療是晚期ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。雖然沒有試驗顯示出額外的生存益處，但雙重化療，如西方國家和日本的5-FU加鉑或中國的紫杉烷加鉑，已被公認(rèn)為一線化療的一種選擇，有效率為30%-40%，無進(jìn)展生存期（PFS）為4-6個月。在一線化療失敗后，紫杉烷或伊里諾替康已被用作二線或后一線化療，有效率為10%-40%，總生存期為8-10個月。鑒于這一背景，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被確定為多種晚期癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并已在JUPITER-6試驗等研究中應(yīng)用于晚期ESCC的治療。

近期，在Cancer cell雜志上發(fā)表了一篇名為“JUPITER-06 establishes immune checkpoint inhibitors as essential first-line drugs for the treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma”的文章，文章發(fā)現(xiàn)與單純化療相比，早期未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者toripalimab單抗加化療的無進(jìn)展生存率和總生存率更高。這為免疫檢查點抑制劑是晚期食管鱗癌一線治療的關(guān)鍵藥物提供了確鑿證據(jù)。

JUPITER-6試驗是一項針對中國未經(jīng)治療的晚期食管癌患者的多中心隨機III期研究。該研究將toripalimab單抗聯(lián)合化療與單純化療作為一線治療進(jìn)行了比較。toripalimab單抗是一種針對程序性死亡-1（PD-1）的人源化IgG單克隆抗體，可抑制癌細(xì)胞的免疫逃逸，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。表1：與含ICI的晚期ESCC患者一線治療相關(guān)的關(guān)鍵試驗。

JUPITER-6試驗顯示，與單純化療相比，toripalimab單抗聯(lián)合化療的主要終點有更高的PFS。此外，JUPITER-6試驗顯示，與單純化療相比，toripalimab單抗聯(lián)合化療的客觀有效率更高。就其安全性而言，在接受toripalimab單抗聯(lián)合化療的晚期ESCC患者中，已報告了與免疫相關(guān)的不良事件，如皮疹（10.1%）或甲狀腺功能減退（5.8%）和瘙癢（4.3%）；然而，與之前報道的含有ICI的晚期ESCC治療相比，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。圖1：治療人群中的無進(jìn)展生存率（PFS）。

根據(jù)JUPITER-6試驗的結(jié)果，除了pembrolizumab、nivolumab、ipilimumab、camrelizumab和sintilimab外，toripalimab單抗已成為第六個在作為晚期ESCC一線治療時顯示生存益處的ICI。這些ICIs之間有什么區(qū)別嗎？當(dāng)其他ICI，如pembrolizumab（KEYNOTE-590）和nivolumab（CheckMate-648）被用作晚期ESCC的一線治療時，與單純化療相比，含ICI治療的ESCC患者有更好的OS。圖2：治療人群的總生存率（OS）。

KEYNOTE-590和CheckMate-648試驗采用順鉑加氟嘧啶（CF）作為主干化療，用于評估PD-L1表達(dá)的方法在這兩個試驗和JUPITER-6試驗中有所不同。與單純化療相比，化療加ICI的風(fēng)險比約為0.60–0.70。然而，據(jù)報道，在生存益處方面也有類似的趨勢，尤其是對于晚期ESCC患者和PD-L1陽性患者。然而，在上述每個試驗中，研究人群和主要化療方案都不同。例如，在中國開發(fā)的ICIs主要在中國進(jìn)行評估，這些藥物通常與紫杉醇和順鉑（PC）聯(lián)合使用，后者是中國常用的主干化療藥物。PC主干化療的中位生存率似乎更好，但尚未對PC和CF主干化療進(jìn)行直接比較。由于中國和其他國家的患者特征和醫(yī)療保險制度不同，需要對這些關(guān)鍵方案進(jìn)行進(jìn)一步的比較研究。Rational-306試驗不僅在中國進(jìn)行，而且在全球范圍內(nèi)也在進(jìn)行，其結(jié)果將提供必要的數(shù)據(jù)，以連接來自中國和其他國家的數(shù)據(jù)。

在所有的實驗中，PD-L1陽性的患者通常有更好的生存結(jié)果。值得注意的是，在每項試驗中，PD-L1陽性和抗體的臨界點不同。然而在上述所有關(guān)鍵試驗中，對于PD-L1陽性的晚期ESCC患者，化療加ICI相對于單純化療的風(fēng)險比約為0.55-0.65。因此，在這些試驗中，PD-L1陽性的晚期ESCC患者也有類似的生存益處。

JUPITER-6和其他上述關(guān)鍵試驗表明，ICIs作為治療晚期ESCC的關(guān)鍵一線藥物的結(jié)果是一致的，這引發(fā)了新的臨床問題。首先，晚期ESCC的最佳一線治療是什么？toripalimab單抗加化療和nivolumab加ipilimumab單抗等治療的生存效益是可比的。如果考慮在臨床實踐中選擇這些治療方法，NIVROUMAB加Ipimimabb（不含細(xì)胞毒性藥物）的組合可能更適合于因心功能不全或腎功能不全而出現(xiàn)順鉑不耐受的患者。然而，患有這些功能障礙的體弱患者通常被排除在臨床試驗之外，因此需要進(jìn)一步的研究。其次，ICI失敗后的最佳治療方法是什么，例如術(shù)后nivolumab或一線ICI加化療期間的疾病進(jìn)展？ICI加雙重化療失敗后使用的有效藥物有限。因此，正在開發(fā)克服ICI耐藥性的新療法，例如ICI和VEGF抑制劑的組合，或基于癌癥免疫循環(huán)的其他靶向藥物，這些療法可能會在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致晚期ESCC標(biāo)準(zhǔn)治療的革命性變化。五項正在進(jìn)行的臨床試驗將在不久的將來完成，這些試驗將檢查晚期ESCC的一線治療。Tiragolumab單抗是一種抗TIGIT抗體，可能增強PD-L1抗體的效力。在肺癌方面，包括抗TIGIT抗體的聯(lián)合治療顯示出陽性結(jié)果。LEAP-014試驗正在評估倫伐替尼聯(lián)合化療加ICI的效果。

本文表明toripalimab單抗聯(lián)合紫杉醇/順鉑作為晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者一線治療的有效性和安全性。與單用紫杉醇/順鉑相比，無論PD-L1表達(dá)如何，toripalimab單抗加紫杉醇/順鉑均能提高患者的無進(jìn)展生存率和總生存率。圖3：文章總圖。

教授介紹：

Shun Yamamoto

Shun Yamamoto于2009年畢業(yè)于日本經(jīng)濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，并在東京的一家分支醫(yī)院完成了實習(xí)。在那之后，Shun Yamamoto決定成為一名脊柱外科醫(yī)生，并進(jìn)入UBC的研究生院進(jìn)行脊柱研究。之后，Shun Yamamoto從父親那里得知Thomas Oxland博士，并在Thomas Oxland博士所在實驗室進(jìn)行博士學(xué)位的攻讀。

Shun Yamamoto博士研究的重點是關(guān)于椎旁肌的生物力學(xué)特性。更具體地說，在動物模型中研究脊柱后路手術(shù)后椎旁肌生物力學(xué)特性的變化。Shun Yamamoto使用了一個大鼠手術(shù)損傷模型，并獲得了新的發(fā)現(xiàn)：手術(shù)損傷增加了多裂肌纖維束的被動剛度。這些變化在脊柱術(shù)后代償中可能很重要。Shun Yamamoto的研究是獨一無二的，因為很少有論文關(guān)注術(shù)后椎旁肌纖維化。Shun Yamamoto的研究被《脊柱》雜志（Phila Pa 1976）接受，該雜志是治療脊柱疾病的主要子專業(yè)雜志。椎旁肌的生物力學(xué)研究是脊柱研究中一個相對較新的領(lǐng)域。Shun Yamamoto認(rèn)為術(shù)后纖維化對于某些并發(fā)癥很重要，比如鄰近節(jié)段疾病和近端連接后凸。開展與臨床問題密切相關(guān)的研究是很重要的，Shun Yamamoto希望以此為基礎(chǔ)繼續(xù)工作。

Shun Yamamoto還認(rèn)為研究中最有趣的部分是收集數(shù)據(jù)、分析結(jié)果和發(fā)現(xiàn)新知識。Shun Yamamoto認(rèn)為你所經(jīng)歷的一切都對你有用。即使是你覺得無趣或無用的東西，也能在以后幫助你。珍惜你所有的經(jīng)歷。在研究實驗室之外，Shun Yamamoto的興趣和愛好是空手道、沖浪和滑雪。

參考文獻(xiàn)：

Yamamoto and Kato, JUPITER-06 establishesimmune checkpoint inhibitors as essential first-line drugs for the treatment ofadvanced esophageal squamous cell carcinoma, Cancer Cell (2022),

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.009

Wang et al., Toripalimab plus chemotherapyin treatment-na?¨ve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06):A multi-center phase 3 trial, Cancer Cell (2022),

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.007