Mol Cell | 干細胞領(lǐng)域新突破：建立細胞身份新機制有望影響癌癥治療

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2023-04-19 10:11?發(fā)表于江蘇

由都柏林三一學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個科學(xué)團隊報告稱，他們發(fā)現(xiàn)了與建立細胞身份有關(guān)的新機制，這一過程確保了我們體內(nèi)數(shù)十億個不同的細胞發(fā)揮正確的作用。研究人員在《Molecular Cell》雜志上發(fā)表了他們的研究成果，“PRC2.1- and PRC2.2-specific accessory proteins drive recruitment of different forms of canonical PRC1”。研究人員稱，這一干細胞發(fā)現(xiàn)的結(jié)果令人驚訝，以至于研究小組最初認為這是實驗室中的一個錯誤——在癌癥生物學(xué)和相關(guān)的靶向治療中具有潛在的轉(zhuǎn)化影響。

“Polycomb repression complex 2（PRC2）介導(dǎo)H3K27me3沉積，它被認為通過含有染色體域的CBX蛋白招募canonical PRC1（cPRC1）來促進發(fā)育基因的穩(wěn)定抑制。PRC2形成了兩個主要的亞復(fù)合物，PRC2.1和PRC2.2，但它們的具體作用尚不清楚?！痹撈诳恼碌淖髡邔懙?。

“通過基因敲除（KO）和替換na?ve和引物多能細胞中的PRC2亞復(fù)合物特異性亞基，我們發(fā)現(xiàn)了PRC2.1和PRC2.2在介導(dǎo)不同形式的cPRC1招募中的不同作用。PRC2.1催化Polycomb靶基因上的大部分H3K27me3，足以促進CBX2/4-cPRC1的募集，但不能促進CBX7-cPRC1的募集。相反，雖然PRC2.2催化H3K27me3的能力較差，但我們發(fā)現(xiàn)其輔助蛋白JARID2對于CBX7-cPRC1的募集以及隨后在Polycomb靶基因上的3D染色質(zhì)相互作用至關(guān)重要?！?/p>

“因此，我們定義了PRC2.1和PRC2.2特異性輔助蛋白對polycomb介導(dǎo)的抑制的不同貢獻，并揭示了cPRC1募集的新機制。”

這項研究的重點是Polycomb蛋白復(fù)合物PRC1和PRC2的工作原理，由三一學(xué)院遺傳學(xué)和微生物學(xué)學(xué)院的Adrian Bracken博士和他的團隊進行研究。博士生Ellen Tuck將這些蛋白質(zhì)描述為細胞內(nèi)“嚴格的圖書管理員”，并補充道，“PRC1和PRC2阻斷了對基因庫某些區(qū)域的訪問，這樣神經(jīng)元細胞就無法訪問肌肉基因，也不會混淆其細胞身份?！?/p>

多年來，關(guān)于PRC2的一個謎題一直困擾著Bracken實驗室和該領(lǐng)域的其他科學(xué)家：細胞中存在兩種形式的PRC2（PRC2.1和PRC2.2），但實驗室之前表明，這兩種形式的PRC2靶向相同的DNA區(qū)域，并起到相同的作用。那么，為什么我們需要兩個版本呢？

這一新發(fā)現(xiàn)朝著解答這個難題邁出了一步，因為研究小組發(fā)現(xiàn)PRC2.1和PRC2.2將不同形式的PRC1復(fù)合物募集到DNA中，從而最終解釋了為什么需要兩個版本。

“這完全出乎我們的意料。我們最初認為這個實驗一定存在技術(shù)問題，但多次重復(fù)證實，我們實際上偶然發(fā)現(xiàn)了一個有趣的新過程，它重塑了我們對Polycomb復(fù)合物分層工作流程的理解?！盓leanor Glancy博士說，回憶起那天晚上，團隊終于意識到數(shù)據(jù)告訴了他們什么。

研究小組認為，他們的研究對染色質(zhì)和表觀遺傳學(xué)研究做出了重大貢獻，并對癌癥生物學(xué)研究產(chǎn)生了進一步的影響，因為編碼Polycomb蛋白的基因在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變。

Bracken解釋道：“我的團隊目前正在研究這些突變對兒童腦癌和成人淋巴瘤的影響，試圖了解哪些生物機制出了問題，以及我們?nèi)绾瓮ㄟ^更有效的治療來靶向這些復(fù)合物。對這些復(fù)合物的工作原理有一個堅定而全面的了解，對于找出在癌癥環(huán)境中靶向它們的新方法至關(guān)重要?！?/p>