Mol Cell | 線粒體驅(qū)動增殖細(xì)胞中的有氧糖酵解是有潛力的靶點(diǎn)嗎？
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-09-05 10:21?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
一個多世紀(jì)以來，癌細(xì)胞的新陳代謝一直被視為一種悖論，但圣路易斯華盛頓大學(xué)的科學(xué)家最新報(bào)道的研究表明，這可能不是一種反?，F(xiàn)象。醫(yī)生利用腫瘤消耗葡萄糖的速度來對癌癥進(jìn)行診斷和分期，并指出使用藥物——甚至食用無糖飲食——來限制葡萄糖攝取可能會“餓死”癌細(xì)胞。新報(bào)告的結(jié)果可能有助于解釋癌細(xì)胞明顯浪費(fèi)葡萄糖的現(xiàn)象，但也對這一策略提出了質(zhì)疑。
“我們可能需要重新考慮如何最好地針對癌癥中的葡萄糖代謝?！贬t(yī)學(xué)院Arts & Sciences Michael and Tana Powell化學(xué)教授以及遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)教授Gary Patti博士說，“如果癌細(xì)胞攝入的葡萄糖比它們需要的多，并且浪費(fèi)葡萄糖并不是疾病的驅(qū)動因素，那么葡萄糖代謝可能不會像我們希望的那樣成為一個有吸引力的治療目標(biāo)。”
Patti是Barnes-Jewish醫(yī)院和醫(yī)學(xué)院Siteman癌癥中心的成員，是該團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》上發(fā)表的論文的高級作者，該論文標(biāo)題為“Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells”。
葡萄糖是食物中常見的糖分，是人體最重要的營養(yǎng)素之一。癌細(xì)胞往往以驚人的速度消耗它。乍一看，這似乎很有道理，因?yàn)榘┘?xì)胞有很多合成工作要做。畢竟，隨著腫瘤的快速生長，每個細(xì)胞都必須復(fù)制其全部內(nèi)容。
但這并不是那么簡單。癌細(xì)胞不能非常有效地利用葡萄糖。他們沒有從葡萄糖中吸收所有能量，而是將大部分能量作為廢物釋放出來，即乳酸。生物化學(xué)家Otto Warburg在20世紀(jì)20年代首次發(fā)現(xiàn)了腫瘤的這一浪費(fèi)性質(zhì)。
“有氧糖酵解，也稱為Warburg效應(yīng)，其特點(diǎn)是無論氧氣可用性如何，葡萄糖發(fā)酵成乳酸的速率都很高?！弊髡呓忉屨f，“這種代謝表型長期以來一直與快速分裂的癌細(xì)胞有關(guān)?！比欢?，他們繼續(xù)說道，“……在Otto Warburg首次描述后將近100年，對于增殖細(xì)胞為何參與有氧糖酵解仍然缺乏明確性?！?/p>
線粒體是細(xì)胞內(nèi)的小隔間，進(jìn)出它們的東西受到嚴(yán)格控制。因此，為了解釋為什么沒有從葡萄糖中獲取更多能量，Warburg假設(shè)癌細(xì)胞中的線粒體受損?，F(xiàn)在大家都知道這不是Patti指出的事實(shí)。線粒體是功能性的，事實(shí)上，在大多數(shù)癌癥中都很活躍?！暗@留下了一個持久而令人煩惱的問題沒有答案：為什么癌細(xì)胞在線粒體中消耗的葡萄糖代謝如此之少？”
Patti補(bǔ)充說：“我認(rèn)為令人困惑的是，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為癌細(xì)胞不喜歡氧化線粒體中的葡萄糖。這也許是Warburg最初想法的遺產(chǎn)，也可能是因?yàn)樗l(fā)生得如此廣泛，人們通常認(rèn)為癌細(xì)胞想要浪費(fèi)葡萄糖?！?/p>
關(guān)于為什么癌細(xì)胞可能想要浪費(fèi)葡萄糖，人們給出了各種各樣的解釋。然而，Patti和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這些合理化可能是錯誤的，而且癌癥代謝實(shí)際上可能并不像科學(xué)家們想象的那樣不尋常。癌細(xì)胞可能真的想在線粒體中代謝葡萄糖，而且它們確實(shí)這樣做了。但那只是在它們做不到之前。
最新報(bào)道的研究表明，癌細(xì)胞只會浪費(fèi)葡萄糖，因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的速度太慢了?！爱?dāng)我們限制癌細(xì)胞吸收的葡萄糖量時，幾乎所有的葡萄糖都會進(jìn)入線粒體?！盤atti說，“但隨著葡萄糖消耗量的增加，葡萄糖衍生分子進(jìn)入線粒體的速度無法跟上?！?/p>
一個類比可能是一個浴缸水龍頭，它的供水速度超過了排水管的排水速度。最終，水溢出到地板上?！斑@不是一種全新的代謝模式?！盤atti說，“大多數(shù)細(xì)胞確實(shí)更喜歡氧化線粒體中的葡萄糖，而不是將其作為廢物排出體外。我們的數(shù)據(jù)表明，癌細(xì)胞也不例外。它們似乎遵循與其他細(xì)胞相同的生化模式?！?/p>
Patti的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)行了他們的研究。“在過去的十年中，代謝組學(xué)和質(zhì)譜學(xué)領(lǐng)域取得了非凡的進(jìn)展。”Patti指出，“我們現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到了一個甚至可以測量單個細(xì)胞中的分子的程度?！?/p>
在他們報(bào)告的研究中，研究人員將代謝組學(xué)與穩(wěn)定同位素示蹤劑相結(jié)合。這使他們能夠標(biāo)記葡萄糖的不同部分，以便他們可以在細(xì)胞內(nèi)追蹤它，觀察物質(zhì)進(jìn)入線粒體或從細(xì)胞中排出的速度。利用這種方法，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中，正常的燃料運(yùn)輸途徑正在加速或者飽和。
數(shù)據(jù)顯示，癌細(xì)胞中以乳酸形式排出的葡萄糖量與增殖速率無關(guān)，而是與線粒體中蘋果酸-天冬氨酸-穿梭（MAS）和甘油3-磷酸穿梭（G3PS）的活性密切相關(guān)。綜上所述，研究小組指出，“……這些發(fā)現(xiàn)表明，發(fā)酵發(fā)生在氧化條件下的增殖細(xì)胞中，因?yàn)樘墙徒獬^了電子傳遞到線粒體的速度……”
Patti總結(jié)道：“為了從葡萄糖中提取最大的能量，細(xì)胞必須將其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物運(yùn)輸?shù)骄€粒體中。新陳代謝應(yīng)該遵循某些生化規(guī)則。思考為什么允許腫瘤破壞它們是很有趣的。然而，我們在此報(bào)告的研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞確實(shí)遵循傳統(tǒng)原則?！?/p>
研究小組繼續(xù)說，葡萄糖發(fā)酵在癌細(xì)胞增殖中的作用可能類似于正常生理狀態(tài)下健康組織中的作用，例如長時間運(yùn)動?！霸谒星闆r下，當(dāng)線粒體穿梭系統(tǒng)不足時，葡萄糖發(fā)酵是補(bǔ)充細(xì)胞溶質(zhì)NADH的次要機(jī)制?！毖芯咳藛T指出，“我們的研究結(jié)果表明，作為癌癥標(biāo)志的葡萄糖發(fā)酵是MAS和G3PS飽和的次要結(jié)果，而不是細(xì)胞增殖的獨(dú)特代謝驅(qū)動因素?！?/p>
