一、全球和我國癌癥發(fā)病現(xiàn)狀

? ? ?癌癥自出現(xiàn)在人類社會起，就給人類帶來了許多苦痛與挑戰(zhàn)，人類不停的在與癌癥抗?fàn)?，然而如今抗擊癌癥形勢依舊十分嚴(yán)峻。下屬于世界衛(wèi)生組織（WHO）的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）在《CA：A Cancer Journal for Clinicians》雜志發(fā)布了《2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)狀況最新估計報告》。報告顯示，隨著人口的老齡化和快速增長、人類與致癌性相關(guān)的行為活動增加，全球的癌癥癌癥發(fā)病率持續(xù)升高、發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)正在快速增長。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，在未來 20 年中，全球癌癥例數(shù)可能會增加 60%，在中低收入國家中，增幅可能高達(dá)81％。全球每年有六分之一的人死于癌癥，癌癥負(fù)擔(dān)（Cancer Burden）在增加。癌癥作為全球第二大死亡原因可能在21世紀(jì)成為全球首要的死亡原因，并且將成為世界各國提高預(yù)期壽命的最重要障礙。

放眼國內(nèi)，癌癥現(xiàn)狀雖與全球形勢有些許差別但依舊嚴(yán)峻。作為世界上人口最多的國家，我國占新增癌癥病例的23％以上，死亡人數(shù)約占全球的30％。例如2018年全球新增癌癥患者達(dá)1810萬人，我國新發(fā)病例數(shù)380.4萬例。在最近的幾十年中，中國的總體癌癥發(fā)病率相對穩(wěn)定，每年的變化率是4％，而癌癥死亡率卻下降了；同時，癌癥的生存率（5年存活標(biāo)準(zhǔn)）顯著提高，從30.9％增加到40.5％。盡管我國癌癥的5年生存率得到了顯著提高，某些特定的癌癥死亡率卻不斷增加。例如肺癌和乳腺癌。在過去的40年里，中國的肺癌死亡率增加了4倍，肺癌已取代胃癌成為癌癥死亡的主要原因，占中國所有癌癥死亡的27.3％；在過去20年中，乳腺癌和大腸癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢，尤其是在城市地區(qū)。由于我國城鄉(xiāng)發(fā)展存在著差距，癌癥在城市和農(nóng)村的發(fā)病情況也存在著差異。因為生活環(huán)境和習(xí)慣的差別，農(nóng)村地區(qū)的癌癥發(fā)病率整體低于城市地區(qū)，但由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的不同，城市的醫(yī)療條件優(yōu)于農(nóng)村，城市的死亡率低于農(nóng)村地區(qū)。城市中發(fā)病率高的癌癥的主要有：大腸癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌；而在農(nóng)村發(fā)病率高的癌癥主要有：食道癌、胃癌、肝癌、宮頸癌。

癌癥是生命的殺手，但生命掌握在我們自己的手上。其實三分之一的癌癥是可以預(yù)防的，三分之一的癌癥可以通過早期發(fā)現(xiàn)得到根治，三分之一的癌癥可以運用現(xiàn)有的醫(yī)療措施延長生命、減輕痛苦、改善生活習(xí)慣。我們可以通過三級防控來進(jìn)行對癌癥的預(yù)防：一級預(yù)防是指病因預(yù)防，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，減輕外界不良因素對身體的損害；二級預(yù)防是指早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療；三級預(yù)防是指通過醫(yī)療措施延長生命，提高生活質(zhì)量。其中，二級預(yù)防起到了至關(guān)重要的作用，全球癌癥死亡率高的原因和癌癥發(fā)現(xiàn)的早晚有著巨大關(guān)聯(lián)，我國癌癥死亡率高大部分也都是因為癌癥在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，治愈難度大，最后造成死亡率居高不下。如果能做好二級預(yù)防，做到早發(fā)現(xiàn)，患者遏制惡性腫瘤的蔓延的可能性也會得到答復(fù)提高。全球各國如今都十分重視對癌癥早期的篩查，例如2020年4月15-21日是我國第26個全國腫瘤防治宣傳周，主題為“癌癥防治共同行動”，提倡癌癥的早診斷、早治療，把腫瘤遏制在發(fā)展初期。同樣的許多國家也都致力研發(fā)出更先進(jìn)的癌癥檢測技術(shù)，例如近年來大熱的液體活檢技術(shù)。

[if !supportLists]二、[endif]液體活檢技術(shù)概述及與其他檢測技術(shù)的不同

液體活檢技術(shù)，廣義上是指以人體體液（包括血液、尿液、唾液甚至腦脊液0為樣本來源檢測、獲取相關(guān)疾?。ɡ绶伟?、前列腺癌、頭頸部癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾?。┬畔⒌募夹g(shù)；狹義上則是特指通過檢測血液中的CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞，Circulating Tumor Cell）和ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA，Circulating Tumor DNA）獲取患者腫瘤病變信息，用以幫助診斷治療，又稱腫瘤無創(chuàng)診斷技術(shù)。

液體活檢技術(shù)的出現(xiàn)標(biāo)志著人類在攻克腫瘤的道路上又前進(jìn)了一大步，曾在2015年其被MIT科技綜述雜志評為年度十大突破技術(shù)之一。為何說液體活檢是突破性技術(shù)呢？在這之前腫瘤檢測的技術(shù)都有哪些呢？

傳統(tǒng)的腫瘤檢測方法主要有：腫瘤標(biāo)記物、影像學(xué)檢查、組織活檢等。腫瘤標(biāo)記物是指因腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)性質(zhì)變化及其代謝異常而在腫瘤病人的體液、排除物及組織中出現(xiàn)質(zhì)或量上改變的物質(zhì)。在臨床上，腫瘤標(biāo)記物主要用于對原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發(fā)展程度的判斷腫瘤治療效果的觀察和評價以及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測等。影像學(xué)檢查主要為超聲檢查、CT、磁共振（MRI）等。超聲檢查因安全無創(chuàng)傷且便宜便捷而應(yīng)用較為普遍。雖然在腫瘤篩查中，影像學(xué)檢查是一種比較好的輔助檢查手段且檢查率很高，但是對于腫瘤的性質(zhì)定性還需要進(jìn)行病理檢查以及其他檢查來驗證結(jié)果。按照一般程序，當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在病灶并診斷為腫瘤時，需要進(jìn)一步做組織活檢進(jìn)行確診。組織活檢是指通過手術(shù)或穿刺獲取腫瘤最有代表性部位的組織作為檢測樣本的技術(shù)。利用組織活檢獲得的腫瘤樣本中腫瘤細(xì)胞含量高，但由于需要進(jìn)行手術(shù)，會給患者帶來一定的創(chuàng)傷和痛苦；而且由于腫瘤有異質(zhì)性，同一腫瘤病灶不同，不同的病灶之間突變基因也可能存在差異，對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者而言，僅僅取某個部位的腫瘤組織并不能反映患者整體的情況；對于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者來說，腫瘤在受到手術(shù)的擾動后，也可能存在加速轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，具有一定的局限性。除此之外，組織活檢并不適于所有患者，使用范圍有限；而且靶向治療半年至一年多容易出現(xiàn)耐藥性，這時再次進(jìn)行活檢取樣患者的依從性也會變差。同時這也說明組織活檢不能多次取樣進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，不能隨時監(jiān)測腫瘤的發(fā)展。

相較于以上的腫瘤檢測技術(shù)，液體活檢技術(shù)則顯現(xiàn)出許多優(yōu)勢。首先是其無創(chuàng)性高，取樣時給患者帶來的創(chuàng)傷是微小的，降低了活檢創(chuàng)傷給患者帶來的不良反應(yīng)，減輕了引起并發(fā)癥的風(fēng)險。同時液體活檢的重復(fù)性好，可以多次取材；傳統(tǒng)活檢因具有侵入性特征，對病人的體質(zhì)要求較高，一般的病人一年內(nèi)最多做2-3次手術(shù)或穿刺，有些重癥病人因為身體原因不能做手術(shù)，而液體活檢一般只需要5-10ml的血液，可以多次重復(fù)取樣，對患者的身體要求不高。同時，重復(fù)取樣有利于保證腫瘤監(jiān)測的全面連續(xù)，這樣一來還可以根據(jù)腫瘤的發(fā)展態(tài)勢來實時判斷療效、及時調(diào)整治療方案。而且，液體活檢技術(shù)操作起來比較便捷，傳統(tǒng)的活檢需要影像學(xué)的輔助，找到腫瘤的準(zhǔn)確位置和大小后才能進(jìn)行穿刺操作，而液體活檢不需要依賴影像學(xué)檢查，直接通過抽取血液就能完成取樣。除此之外，液體活檢技術(shù)具有較高的精準(zhǔn)性，可以直接獲得腫瘤基因組信息，從而避免腫瘤異質(zhì)性帶來的取樣局限，有利于指導(dǎo)后續(xù)靶向治療。更具有突破意義的是，隨著相關(guān)研究的推進(jìn)，液體活檢還有助于腫瘤的早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)。有研究表明腫瘤患者的早期血液中就已經(jīng)有CTC和ctDNA，并且這一檢測可早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，有利于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)。但由于液體活檢技術(shù)仍處于發(fā)展時期，有許多地方還不夠成熟。例如液體活檢的DNA片段太小、半衰期短、有被其他DNA 片段污染的風(fēng)險，其準(zhǔn)確性和靈敏

三、液體活檢的主要方向

液體活檢目前主要有三個方向：分析游離的腫瘤DNA、考察血液中完整的腫瘤細(xì)胞和收集由腫瘤細(xì)胞釋放出的外泌體。

首先是分析游離的腫瘤NDA，也就是分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells,CTCs）。作為游離于血液循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，循環(huán)腫瘤細(xì)胞源于原發(fā)腫瘤組織，是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要方式，也是腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因，同時還是激發(fā)癌癥致死機(jī)制的重要因素。CTC作為腫瘤細(xì)胞，不僅包含腫瘤的DNA信息，同時還包含基因組、蛋白組等信息，是研究腫瘤組織信息的豐富來源。CTC腫瘤細(xì)胞在臨床上主要應(yīng)用于以下幾個方面：一是輔助診斷，主要應(yīng)用于早期的腫瘤判斷；二是療效評估，在癌癥患者進(jìn)行化療、靶向治療后利用CTC檢測，CTC數(shù)量較少說明患者所用的治療方法有效；三是用于術(shù)后檢測，許多癌癥在術(shù)后都有復(fù)發(fā)的風(fēng)險，CTC檢測可以檢測患者術(shù)后3-6個月的身體狀況，為遏制腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)提供參考。

其次是分析血漿游離腫瘤DNA，也就是ctDNA（Cell-Free’?Circulating Tumor DNA）,指人體血液循環(huán)系統(tǒng)中不斷流動的攜帶的一定（包括突變、缺少、插入、重排、拷貝數(shù)一場、甲基化等）來自腫瘤基因組的DNA片段。因為ctDNA的主要來源有：壞死和凋亡的腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體等，對ctDNA的定性和定量分子可以分析腫瘤的存在和嚴(yán)重程度。

最后是分析外泌體。外泌體（exosome）是細(xì)胞分泌出的小泡，小泡中包含蛋白質(zhì)、DNA、信使DNA以及一些非編碼DNA，是細(xì)胞之間溝通的載體，研究發(fā)現(xiàn)這些外泌體與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及抗藥性具有一定的相關(guān)性。例如，腫瘤細(xì)胞以這些小泡為載體幫助其逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，這些小泡一方面給腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移指引方向，另一方面為腫瘤生長合適的生長微環(huán)境。同時，由于外泌體攜帶的信息比較多樣化，其中的蛋白質(zhì)和核酸均可用于癌癥的早診、復(fù)發(fā)檢測、抗藥性監(jiān)測等相關(guān)方面的分析，而且外泌體在數(shù)量上多于CTC，更容易富集，在形式上分泌小泡能夠有效保護(hù)核酸類物質(zhì)，客服了ctDNA在血液中易降解的問題。

四、液體活檢的臨床應(yīng)用與市場前景

在人類醫(yī)療逐步走向精準(zhǔn)化的背景下，液體活檢這種精準(zhǔn)檢測腫瘤的技術(shù)受到各國的青睞。據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，目前全球正在開展的約1120項液體活檢臨床試驗，主要是CTC和ctDNA的臨床研究，外泌體還以實驗室研究為主，其中CTC的臨床研究占80%以上，占據(jù)絕對的主導(dǎo)地位。但任何技術(shù)的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化都會經(jīng)歷技術(shù)性指標(biāo)的確認(rèn)、臨床應(yīng)用可行性的評估、臨床產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化及落地?，F(xiàn)階段，液體活檢技術(shù)整體仍處于第一階段過渡到第二階段的時期。復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院院長高文教授認(rèn)為：液體活檢是腫瘤研究中非常熱門的領(lǐng)域，但臨床中還沒有形成標(biāo)準(zhǔn)，不能完全代替組織活檢，甚至還不能完全作為一項診斷檢測手段。他還提到，面對一項新技術(shù)，醫(yī)院、企業(yè)、科研院所等各方應(yīng)該積極搭建產(chǎn)學(xué)研平臺，幫助臨床醫(yī)生找到有實力的企業(yè)，幫助企業(yè)找到有想法的醫(yī)生。一項新技術(shù)應(yīng)用于臨床還需面臨是否能夠獲得政府相關(guān)部門的認(rèn)可，如定價、醫(yī)保等問題。

這就涉及液體活檢推廣的障礙，科學(xué)家們一直以來都對液體活檢有著一定的顧慮。首先是液體活檢的臨床數(shù)據(jù)仍然存在不足，同時各國缺乏共同的臨床共識。其次是液體活檢的多樣性以及結(jié)果體活檢技術(shù)的多樣性以及結(jié)果的不穩(wěn)定使得專家擔(dān)心其可靠性；還有就是因為市場不夠成熟，液體活檢的技術(shù)成本較高，檢測價格過高，沒有醫(yī)保覆蓋話很難大規(guī)模推廣。

盡管液體活檢在推廣上存在眾多障礙，但其在我國有著巨大的市場潛力。不管是CTC還是ctDNA，美國都是承擔(dān)液體活檢臨床科研的主力軍，而中國目前承擔(dān)了不到50項液體活檢臨床試驗。歐美國家，特別是美國對液體活檢的認(rèn)識較為全面，檢測技術(shù)的開發(fā)起步較早，積累了很好的技術(shù)及人才基礎(chǔ)。同時，美國從2004年起，已經(jīng)通過大量的臨床實際應(yīng)用和大規(guī)模的臨床研究（諸如乳腺癌CTC研究SWOG S0500）在某些癌種方面積累了大量的數(shù)據(jù)和應(yīng)用經(jīng)驗，在當(dāng)前的液體活檢領(lǐng)域也保持著最大的影響力。而我國液體活檢相關(guān)研究和臨床應(yīng)用較少，液體活檢技術(shù)在我國的市場發(fā)展空間較大，加之我國正在大力推行精準(zhǔn)醫(yī)療，液體活檢順應(yīng)了這一趨勢，得到了政策支持后可以更好的發(fā)展。

最后只得注意的是，從醫(yī)學(xué)倫理層次上來說，不成熟的技術(shù)推向市場會給大眾帶來恐慌，雖然液體活檢技術(shù)前景廣闊，我們?nèi)圆荒芩尚笇夹g(shù)提高的探索。