死神使者：癌癥
2019-05-25 21:09收藏116評論10醫(yī)療健康
本文轉(zhuǎn)自微信公眾號：老和山下的小學僧（ID：gh_586564bb7b66），封面：unsplash
我們離癌癥有多遠？
國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，一個人從40歲開始，患癌概率顯著上升，活到74歲，累積患癌率21%，活到85歲，累積患癌率36%?？梢哉f，如果一個人沒有因其他原因死亡，那么到頭來有三分之一的可能就是癌癥。
這有多可怕？一家三口加雙方父母共7口人，終其一生，7人全都不患癌癥的概率是4.4%，雙方父母四人，活到74歲全都不患癌癥的概率是39%。如果再把親戚朋友算上，幾乎沒有多少家庭能躲開癌癥。
我們與癌癥近在咫尺！
所以，了解癌癥很有必要，最大的致癌因素是什么？估計你八成會猜錯。
了解癌癥有哪些渠道？肯定不是商家醫(yī)院的廣告。
治療癌癥有哪些方法？大多數(shù)人的認知停留在二十年前。
哪些癌癥已經(jīng)能治愈？你可能認為這是天方夜譚。
不急，從頭說起。
不靠譜的化學反應(yīng)
癌癥來自基因突變，即DNA出錯。在最理想狀況下，DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄出錯的概率是十億分之一，這是人體衰敗的主因，也是人類進化的根源。
這十億分之一的概率能不能消除？
從硬件上說，人體的本質(zhì)是一堆化學反應(yīng)，化學反應(yīng)的本質(zhì)是原子外層電子的相互作用，量子力學告訴我們，電子的本質(zhì)是個不靠譜的家伙，它的行為只能用概率描述。因此，要把化學反應(yīng)的出錯率降到零，是不可能的。
這十億分之一的概率會不會增加？
影響化學反應(yīng)實在是一件很容易的事情，但凡能引起DNA出錯的東西，都叫致癌物。判斷一個東西是否致癌并不輕松，除了那些權(quán)威機構(gòu)公布的不知有多少可信度的致癌物清單之外，我們不妨從癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)中再找些規(guī)律。
推薦國家癌癥中心每年發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計報告，值得專門撰文解讀，不過咱這兒就簡單從2019年1月發(fā)布的報告里摘幾個結(jié)論：
城市發(fā)病率高于農(nóng)村
農(nóng)村死亡率高于城市
城市農(nóng)村癌癥種類差異明顯
男性發(fā)病率排第一，肺癌
女性發(fā)病率排第一，乳腺癌
男女死亡率排第一，肺癌
該注意啥，心里有點數(shù)了沒？像醫(yī)學養(yǎng)生這類知識，對于外行來說，去看微觀研究，不如看宏觀統(tǒng)計。這份報告蘊藏的信息量非常大，建議全篇背誦。
還有一份美國癌癥學會出的全球癌癥統(tǒng)計報告，學術(shù)價值更大一點，建議全篇略讀。不過，這里有個結(jié)論估計能讓人大跌眼鏡。
你猜猜，全球癌癥發(fā)病率最高的國家都有哪些？丹麥、挪威、法國、新西蘭、比利時……一水兒的發(fā)達國家，而中國的癌癥發(fā)病率遠低于日本德國，沒想到吧？
這是為何？原因無他，就是活得太長了，人均壽命排行榜和癌癥發(fā)病率排行榜如出一轍。雖然有些窮國家的統(tǒng)計很粗糙，但不影響這個基本結(jié)論。
當然也有例外，日本人均壽命排第一，但癌癥發(fā)病率只有40名左右；美國人均壽命第30-40名，但癌癥發(fā)病率有望殺入十強；中國人均壽命大約50名，癌癥發(fā)病率大約80名。不過，咱這兩個排名都在顯著增加，不知是該高興還是悲傷……
媒體老是拿“癌癥發(fā)病率上升”這事來證明環(huán)境污染越來越嚴重，但搞笑的是，這其實是邁向發(fā)達國家的標志。根據(jù)國家癌癥中心的結(jié)論，中國癌癥發(fā)病率的增加主要由壽命增加引起，標化發(fā)病率水平基本持平，同一年齡段的癌癥發(fā)病率并沒有增加。
以上內(nèi)容都是引用，別和我爭，下面才是個人觀點：人均壽命和癌癥發(fā)病率相結(jié)合，可以作為食品安全與環(huán)境污染的評價指標，這方面，中國比預(yù)想中好很多，至少沒有繼續(xù)惡化，甚至還有好轉(zhuǎn)的趨勢，或許還能媲美普通發(fā)達國家。
癌癥死亡率則是評價整體醫(yī)療水平的關(guān)鍵指標，這方面，中國與發(fā)達國家差距甚大，60%的癌癥患者活不過5年，而發(fā)達國家的這一數(shù)據(jù)只有20%-40%，十年前的中國是70%。
細胞涅槃
回到微觀，癌癥到底是個什么東西？
人體大約50萬億個細胞，都從一個受精卵分裂而來。受精卵在剛開始階段，一分二、二分四、四分八……這德性和癌細胞沒什么兩樣。
斑馬魚受精卵分裂過程，視頻時長20小時
但從某個時間開始，這種無限分裂的開關(guān)被關(guān)了，細胞分化出不同類型，神經(jīng)細胞、皮膚細胞、肌肉細胞等等，這些細胞有個共同點，壽命一到就得死亡（暫不論生殖細胞）。
操縱這一切的，就是基因。
基因不斷突變，只要湊巧把這個開關(guān)打開了，細胞就會重啟無限分裂的技能，這種細胞其實和正常細胞差別不大，只是它沒有壽命限制，會無限分裂，最終靠數(shù)量把人體壓垮。
說到底，癌細胞就是追求長生不老的正常細胞，并且它成功了。
不過暫時還不用怕，咱有免疫系統(tǒng)。
癌細胞出現(xiàn)后，會和免疫系統(tǒng)上演一場“適者生存”的戲碼。其實正常人每天都會產(chǎn)生不少癌細胞，畢竟咱有十億分之一的突變概率嘛，只不過它們都會被免疫系統(tǒng)清除。各位，給免疫系統(tǒng)的功勞簿上再記一筆吧！
T細胞殺死癌細胞，視頻時長40分鐘
但免疫系統(tǒng)并不是一塊鐵板，漏洞也就比篩子少一點，無數(shù)前仆后繼的癌細胞，只要撞上了漏洞，就能發(fā)展成癌癥，所以癌癥種類非常多。
這還沒完，能躲過免疫系統(tǒng)追殺的癌細胞，基因突變概率往往特別高，從十億分之一提高到百萬分之一也是等閑。于是，更快的分裂速度，更高的突變概率，使得癌細胞進化速度暴增，不但把免疫系統(tǒng)打成了篩子，對藥物也具備很強的抵抗力。
更恐怖的是，癌細胞還能進化出組織能力，可以派偵察兵尋找好地方并潛伏下來，一旦主基地被毀，就可以發(fā)展第二基地。
操縱這一切的，也是基因。
把癌細胞在人體內(nèi)的演化，看成生命在地球上的演化，就不會驚訝于癌細胞表現(xiàn)得像智慧生物。
對我們?nèi)藖碚f，每次基因突變，就是一場賭局，只要賭的時間足夠長，總有輸?shù)囊惶?。俗話說得好，哥來到這個世界上，就沒打算活著回去。
癌癥能根治嗎？
抬個杠，什么叫治療？
仍以感冒為例。感冒由病毒引起，治療就是殺病毒，病毒是被免疫系統(tǒng)殺死的。那么問題來了，協(xié)助免疫系統(tǒng)更快更好地殺病毒，算不算治療？比如喝水，比如吃飯，又或者是某些特殊的尚不明確的化學物質(zhì)，比如中藥。這個話題放一邊。
再抬個杠，什么叫根治？
如果把癌細胞殺的一個不剩叫根治，那就別想了，即便正常人每天都會產(chǎn)生癌細胞。如果把發(fā)展成癌癥的那類癌細胞殺光了叫根治，那也很麻煩，因為癌細胞一直在變異，你甚至都分不清，新癌細胞是從正常細胞變異來的，還是從老癌細胞變異來的。如果癌癥治愈后10年再得癌癥，10年前那次治療算根治嗎？
不抬杠了，癌癥一般不叫根治，而叫：5年生存率。
患者在治療后，即便用最先進的檢測技術(shù)證明所有參數(shù)都正常了，醫(yī)生也不敢說根治，至少要等一段時間再說，要等多久呢？
5年！
這個5年有什么深刻機理嗎？不好意思，只是個統(tǒng)計數(shù)據(jù)而已：3年不復(fù)發(fā)，80%的可能是治愈了；5年不復(fù)發(fā)，90%的可能是治愈了；抱歉，這個世界沒有100%的事情。
一般認為，患者在5年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，就算治愈了。
中學生物知識復(fù)習的差不多了，下面說些作為一個成年人應(yīng)該知道的東西。
本僧先把個人觀點亮這兒：把人類與癌癥的對抗看成一場持久戰(zhàn)的話，現(xiàn)在至少是戰(zhàn)略相持階段。人類的抗爭，已經(jīng)從小米加步槍的戰(zhàn)斗，一路成長到海陸空天全方位的高科技戰(zhàn)爭。
這是一部精彩絕倫的戰(zhàn)爭大片！
無差別攻擊
大多數(shù)人對癌癥的印象就是：切除+放療/化療，然后等死。
這顯然是極大的誤解，放化療對人體細胞算是無差別攻擊，雖是無奈之舉，但也沒有那么不堪。
普通戰(zhàn)斗
如果癌細胞沒有擴散，而且長在能切的部位，那么切除確實是最好的辦法，治愈率非常高，說十拿九穩(wěn)也不夸張。
老生常談：治療癌癥，早發(fā)現(xiàn)最重要。
但是，癌細胞組織特別松散，很容易脫落，若遇到庸醫(yī)，把腫瘤弄破了，哪怕只是逃出去幾個癌細胞，很可能就會東山再起。1克的腫瘤團塊，就有10億個癌細胞，掉下一丁點，妥妥就少半條命。
最麻煩的是，目前任何技術(shù)，都無法檢測出體內(nèi)殘存的少量癌細胞，更分不出這是手術(shù)后殘留的，還是手術(shù)前擴散的，都得等上三五年再說。因此，找個好醫(yī)生動刀很有必要。
這兒又有一個讓你意向不到的事情：單就手術(shù)開刀這個環(huán)節(jié)，中國醫(yī)生的水平是全球頂級的，原因無他，唯手熟爾。
對中國醫(yī)生來說，日均1例手術(shù)都不叫個事，一年手術(shù)量夠國外醫(yī)生做一輩子了。
手術(shù)量大的醫(yī)院，手藝都不會太差
局部戰(zhàn)役
如果沒法手術(shù)或者擔心手術(shù)后有殘留，并且癌細胞禍害的區(qū)域仍在局部，就可以考慮放療（化學藥物治療叫化療，放射性治療叫放療）。
傳統(tǒng)放療一般用伽馬射線之類的，這玩意兒簡直就是機槍掃射，不管好人壞人，雞犬不留，而且放射線本身也是一種致癌物，會增加正常DNA出錯的概率，副作用賊大。
為了減少副作用，最近幾年科學家正在嘗試用質(zhì)子束進行放療，就是所謂的“質(zhì)子療法”，也是放療的一種。
雖然這技術(shù)前景尚不明朗，目前也沒有表現(xiàn)出更出色的療效，但就是貴，原因你懂的。
全面戰(zhàn)爭
如果癌細胞擴散全身或者白血病這類非實體腫瘤，通常就得化療。
用化學藥治療的邏輯是，先找到癌細胞和正常細胞的區(qū)別，再開發(fā)相應(yīng)的化學藥物。但癌細胞源自正常細胞，兩者差別不大，早些年，科學家只知道癌細胞比正常細胞分裂速度更快。無奈，只能拿這個做文章。
早期的化療藥不管正常細胞和癌細胞，只是粗暴地抑制所有細胞的分裂速度。這下就炸鍋了，看看正常細胞的更新周期：腸細胞2-5天，皮膚細胞28天，白細胞2-3周，紅細胞4個月，肝細胞5個月……只有神經(jīng)細胞、心肌細胞等少數(shù)細胞是一輩子不更新的。
化療藥這么蠻干，雖然對抑制癌細胞很有效，但也對人體產(chǎn)生了系統(tǒng)性的負面影響！最顯眼的就是，分裂旺盛的頭發(fā)被長期抑制后，患者大多成了光頭。
可即便是“兩害相權(quán)取其輕”的妥協(xié)方案，依然耗費了無數(shù)人的心血。
認識這植物嘛？太平洋紫杉，紅豆杉的一種，從紫衫樹皮中提取的“紫杉醇”，號稱抗癌第一藥?？茖W家花了20年，測試了3萬個樣本，才找到這個迄今為止最優(yōu)秀的天然抗癌藥。
了解其抗癌原理要懂些高中生物知識，簡單來說，紫杉醇會讓微管蛋白聚成一團，抑制紡錘體形成，破壞有絲分裂，導(dǎo)致細胞分裂卡在DNA合成后期無法繼續(xù)。
左邊細胞順利分裂成2個，右邊微管蛋白被紫杉醇攪成一團，細胞分裂被凍結(jié)。
紫杉醇一經(jīng)問世便療效斐然，甚至對復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效率都達到了30%！這在上世紀80年代是爆炸性事件，要不是環(huán)保組織攔著，紫衫差點被砍到絕種。（認真點，這不是玩笑?。?/p>
到底是什么化學物質(zhì)如此神奇？來，給你看一眼：
這兒有個嚴肅的事情，很多人不問原理，只聽說紅豆杉能抗癌，就把它當成防癌補品來用。如果抗癌和防癌是一回事，那子彈就可以當防彈衣用了。當他們知道紫杉醇是抑制細胞分裂的化療藥，正常人吃了和吃毒藥差不多的時候，不知道是個啥表情？
順便捅一下馬蜂窩，你說，這玩意兒算中藥嗎？算中藥治療癌癥的例證嗎？
如果還嫌不夠熱鬧的話，再捅幾下：從秋水仙提取的秋水仙堿，從長春花提取的長春花堿，從美登木提取的美登木素，都是通過抑制微管蛋白的聚合（紫杉醇是讓微管蛋白過分聚合），破壞紡錘體成形，最終讓細胞分裂停止。
雖然長春花、美登木很早就是一味藥材了，在傳統(tǒng)醫(yī)學里使用頗多，但發(fā)現(xiàn)其抗癌成分的是美國人和加拿大人。從確定療效到確定成分，再到提純，再到人工合成，再到改進配方，所費心血不知凡幾。
舉個例子，法國科學家Potier在用10-DAB合成紫杉醇的過程中，發(fā)現(xiàn)一個中間產(chǎn)物叫RP5676，比紫杉醇更能結(jié)合微管蛋白，后來這個中間產(chǎn)物就成了新的抗癌藥：多西他賽。
不說中藥話題了，本僧怕外行的口水。
手術(shù)、放療、化療是癌癥治療三大利器，三者往往結(jié)合使用，有些局部治療也用化療，有些全身治療也用放療。雖然是無差別攻擊，但只要治療得當，三大利器對付癌癥還是很有效的。
不過癌癥治療是極其復(fù)雜的工作，不然IBM花了幾百億的Watson系統(tǒng)也不會鎩羽而歸，所以沒法指望每個醫(yī)生都能制定完美的治療方案。
治療得當是幸運，治療失當也不稀奇。
心理戰(zhàn)
信息時代的壞處是人人都知道放療化療的副作用，這種心理暗示在治療過程中造成的傷害不容小覷。如果再遇到一個庸醫(yī)，那治療就和催命沒啥區(qū)別了！
原本免疫系統(tǒng)在和癌細胞的攻防戰(zhàn)中還能勉強維持，放化療一頓瞎搞，殺敵八百自損一千?？扇思野┘毎謴?fù)力強啊，等它們緩過勁發(fā)動第二波攻勢，就剩摧枯拉朽了。
聽過很多醫(yī)生感慨說：癌癥死亡有三分之一是被嚇死的，還有三分之一是治療不當，最后三分之一才是真正無力回天。當然，感慨只是感慨，當不得真。
再一句老生常談：好心態(tài)和好醫(yī)生同樣重要！
小結(jié)：作為一個合格的成年人，應(yīng)該要知道，大部分早期癌癥完全可以通過手術(shù)治愈；情況稍微嚴重點，加上放化療還是能輕松控制，甚至治愈；只有嚴重的癌癥，才不得不聽天由命。
精確打擊
幸運的是，到了21世紀，癌癥治療開始不再是簡單粗暴的無差別攻擊，而是尋找癌細胞和正常細胞之間更多的不同點，這就是“靶向藥”的概念。
讓我們通過人類第一個靶向藥的研發(fā)，來領(lǐng)略一下科技的風采吧！
1959年美國費城有2位研究員，意外發(fā)現(xiàn)慢粒白血病患者的22號染色體特別短小，這一發(fā)現(xiàn)沖擊了“癌癥由病毒引起”的主流觀點，醫(yī)學界立馬沸騰了。
22號染色體消失的部分去了哪里？13年后，芝加哥的科學家發(fā)現(xiàn)了慢粒白血病患者另一條異常染色體：9號染色體變長了。
到了這會，就是我們這些外行也能猜到：兩條染色體斷裂后形成易位，22號染色體的長臂，跑到了9號染色體上。科學家很快證實了這一點，并稱之為費城染色體。
倆染色體易位有什么后果？又過了13年，科學家發(fā)現(xiàn)，9號染色體斷點的ABL基因編碼是一種促進細胞分裂的激酶，這種激酶是保證正常細胞分裂所需的，活性會受到嚴格控制。但ABL基因和22號染色體斷點的BCR基因結(jié)合之后，使得激酶像電腦程序卡死一樣，始終處于高活性狀態(tài)，導(dǎo)致細胞分裂失控，最終引起癌癥。
科學家給這個發(fā)瘋的激酶取了個名字，BCR-ABL蛋白。只要把BCR-ABL注入小白鼠體內(nèi)，小白鼠就會有白血病癥狀。經(jīng)過反復(fù)實驗，最終證實，BCR-ABL正是造成慢性粒細胞白血病的原因。
靶子終于找到了，接著就是打靶了。
醫(yī)藥公司這個時候才會介入，開始燒錢研發(fā)，可即便如此，也足足燒了15年，研究人員不斷設(shè)計和修飾藥物分子，最終開發(fā)出4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基] -苯胺甲磺酸鹽，光看名字就知道開發(fā)這玩意兒有多難了！
這種全新的化學成分學名甲磺酸伊馬替尼，商品名：格列衛(wèi)。它可以抑制BCR-ABL蛋白的活性點，對慢粒白血病有奇跡般的效果，而正常細胞沒有這種蛋白，所以副作用非常有限。
有趣的是，這玩意兒不像紫杉醇是“純天然提取的綠色產(chǎn)品”，而是人為設(shè)計并合成的新化學成分。但論副作用，能把純天然的紫杉醇甩開幾條街。本僧多嘴一句，純天然和健康完全是兩碼事，本質(zhì)還是要看里面的化學反應(yīng)，別忘了，古代毒藥基本都是純天然的。
格列衛(wèi)于2001年5月通過FDA批準，整個審批過程不到三個月，創(chuàng)造了FDA審批藥物的最快記錄，并評為當年的十大科技突破，是人類抗癌歷史的里程碑。
格列衛(wèi)憑借一己之力，將原本是絕癥的慢粒白血病變成了類似高血壓這樣的慢性病，五年生存率超過90%！只要定期吃藥，日常生活和普通人沒兩樣，壽命也有保障，是目前最成功的靶向藥。
更為欣喜的是，格列衛(wèi)雖然不能直接讓錯位的染色體恢復(fù)正常，但給了人體系統(tǒng)充足的備戰(zhàn)時間，最終大約有30%-40%患者的費城染色體轉(zhuǎn)為陰性。
捋一下思路：發(fā)現(xiàn)癌細胞機理—人為設(shè)計藥物分子—解決癌癥，這套路看著無比痛快，但想到研發(fā)投入就無比痛心了！若是有些捷徑，自然不應(yīng)客氣。
急性早幼粒細胞白血病，17號染色體和15號染色體易位，17號染色體上的RARα基因與15號染色體的PML基因形成PML-RARα融合基因，導(dǎo)致早幼粒細胞分裂不受控制，引發(fā)白血病。
這曾是一種極為兇險的白血病，幾個月便可奪人性命！但現(xiàn)在用全反式維甲酸和三氧化二砷(砒霜)進行聯(lián)合靶向治療，五年生存率已超過90%，達到基本“治愈”標準。
這一治療方案的靈感來源于一個民間中醫(yī)的偏方，后來科學家從分子機理上揭示了誘導(dǎo)白血病細胞分化凋亡的過程，把療效隨緣的偏方升級成十拿九穩(wěn)的抗癌藥，中國前衛(wèi)生部部長陳竺是這一成果的重要貢獻者。
靶點
打蛇打七寸，慢粒白血病的BCR-ABL，急性早幼粒白血病的PML-RARα，就是癌細胞的七寸，醫(yī)學上稱之為“靶點”。只要找到了靶點，人類就很有希望制服癌癥這條毒蛇。
但并非每一個靶向藥都有格列衛(wèi)這般神奇，或者說，幾乎沒有什么靶向藥能全面超越格列衛(wèi)。一般靶向藥能把晚期五年生存率提高到30%就算很優(yōu)秀了，因為其他癌細胞并沒有像BCR-ABL這么容易搞定的特征靶點。
那咋辦？科學家很快搬出了新武器。
美國科學家從癌細胞分泌物里發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長因子VEGF，這是一種可以促進血管形成的蛋白。要知道，癌細胞的高效分裂是以消耗大量營養(yǎng)為代價的，而營養(yǎng)靠血管運送，所以腫瘤為了保證營養(yǎng)，會瘋狂促進周邊血管的生長。
于是，科學家提出了一種針對腫瘤血管，而不是針對癌細胞的治療思路，靶點正是VEGF。
2004年美國FDA批準了第一個抗腫瘤血管生成藥物，安維汀。它可以阻止VEGF與血管內(nèi)皮細胞結(jié)合，抑制血管形成，大幅度削減了腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，從而抑制腫瘤生長和擴散轉(zhuǎn)移，延長患者壽命。
不過，癌細胞勒緊褲腰帶，日子還是能過的，有啥辦法能徹底“餓死”癌細胞？
2018年1月《自然》的一篇文章讓我們看到了希望，科學家發(fā)現(xiàn)了一種可以控制細胞內(nèi)脂肪合成和營養(yǎng)物質(zhì)循環(huán)再生的蛋白：REV-ERB。如果REV-ERB維持在較低水平，細胞就會允許合成脂肪并且把一些廢棄的營養(yǎng)物質(zhì)循環(huán)再生，如果REV-ERB的水平升高，細胞就會停止那些工作。這是一個正常操作，和人體生物鐘有關(guān)。
癌細胞因為要合成營養(yǎng)，就得把REV-ERB的活性降到很低。科學家嘗試激活了這個蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大量癌細胞真的被餓死了！更驚喜的是，正常細胞的REV-ERB活躍度本身就很高，所以在治療過程中基本不受影響。
簡單來說，癌細胞每天要吃10碗飯，正常細胞每天只吃1碗飯，科學家想辦法把米飯供應(yīng)降到了1碗，于是，癌細胞餓死了。哎，吃貨到了哪里都不容易??！
可惜，針對REV-ERB靶點的研究尚未成熟，靶向藥更是無從談起。
我猜你肯定很想知道，人類已經(jīng)找到了多少靶點？又有多少已經(jīng)開發(fā)出了靶向藥？熱愛祖國的同學可能還會多問一句：咱們國家做了多少貢獻？
截止2018年底，從FDA批準的靶向藥來看，已經(jīng)開發(fā)出靶向藥的靶點有：肺癌12個，乳腺癌6個，結(jié)直腸癌12個，白血病15個，淋巴瘤9個，甲狀腺癌15個，黑色素瘤5個，腎癌27個，肝癌9個，胃癌3個，多發(fā)性骨髓瘤4個，胰腺癌7個……大伙自個上FDA官網(wǎng)和美國國家癌癥研究院去數(shù)吧，若周邊有人患了這類已經(jīng)找到靶點的癌癥，那也算不幸中的萬幸了。
關(guān)于這數(shù)據(jù)有幾個說明：
第一，本僧老眼昏花，若統(tǒng)計有誤，真實數(shù)據(jù)只多不少。
第二，同一個靶點，不同醫(yī)藥公司會開發(fā)出不同藥物，比如，已批準上市的針對EGFR靶點的藥物至少有20個。
第三，不同癌癥可能是同一個靶點。比如，7號染色體短臂上的表皮生長因子受體EGFR基因，與細胞增殖和信號傳導(dǎo)密切相關(guān)，這個基因很容易突變(可能是殺人最多的基因了)，一旦變成活躍狀態(tài)，就會導(dǎo)致細胞分裂不受控制，引發(fā)癌癥。這事若發(fā)生在肺部，就是肺癌，若發(fā)生在胰腺，就是胰腺癌。所以癌癥按照部位分類并不是很精準。
第四，新的靶點仍不斷被發(fā)現(xiàn)。舉個例子，德克薩斯大學和上海交通大學的聯(lián)合團隊發(fā)現(xiàn)了急性骨髓性白血病的一個新靶點：LILRB4，該成果發(fā)表于2018年10月《自然》雜志，僅僅只是半年前的事情。
看得出來，醫(yī)學的核心技術(shù)并不是材料技術(shù)。雖然日本的整體醫(yī)療環(huán)境是最好的，但從技術(shù)創(chuàng)新講，美帝仍然是一騎絕塵。中國雖然進步很快，但總體實力和美帝差距甚大。
癌細胞的反擊
靶向藥為特定癌細胞量身定做，這和破解密碼差不多，開發(fā)成本極高，可一旦癌細胞更改了密碼，那之前的工作就白費了。
事實上，總會有一些癌細胞能抗住靶向藥的攻擊，因為癌細胞可以躲到幾乎任何地方，而藥物卻不可能在每個地方都達到足夠殺死癌細胞的濃度，于是，癌細胞的耐藥性就出現(xiàn)了。
癌細胞有兩大依仗：更快的分裂速度、更高的突變概率，這本質(zhì)上是加速了進化速度。如果繼續(xù)用靶向藥的思路去破解密碼，代價會越來越大，到頭來人類很可能就陷到了癌細胞的迷宮里。
以死亡數(shù)最高的肺癌為例，EGFR基因突變導(dǎo)致的非小細胞肺癌是最常見的一種肺癌。第一代靶向藥很快問世了，2003年上市的易瑞沙，2004年上市的特羅凱，還有2011年上市的凱美納。
其中，凱美納是中國第一個小分子靶向藥，當時被衛(wèi)生部長陳竺譽為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”，是中國醫(yī)藥界一個不小的突破。
盡管是很了不起的事情，可患者在服用第一代肺癌藥后，幾乎全都出現(xiàn)了耐藥性。短則幾個月，長則幾十個月，EGFR基因就出現(xiàn)了新的變異，密碼一改，靶向藥自然就沒用了。
于是，2013年第二代肺癌藥阿法替尼上市，這顯然不是終點，2015年第三代肺癌藥奧希替尼上市，但依然無法阻止EGFR基因的突變，現(xiàn)在第四代肺癌藥也已經(jīng)上路了，未來肯定還有第五代……
需要注意，第三代不見得比第一代先進，只是因為癌細胞不停更換密碼，就需要用不同抗癌藥去破解，至于到底該吃第幾代，千萬聽醫(yī)生的，不可自作主張。
按這路數(shù)走，很難追上癌細胞的步伐，咋辦？毛主席教導(dǎo)我們，要讓敵人陷入人民戰(zhàn)爭的汪洋大海中。
人類的第一次總攻
反思一下人類對抗癌癥的思路，都是用藥物直接攻擊癌細胞，而忽略了人體最強的武器：免疫系統(tǒng)。
免疫系統(tǒng)一旦投入戰(zhàn)斗，不會放過任何一個入侵者，這就是人民戰(zhàn)爭的汪洋大海。
思路是挺好，但現(xiàn)實不太友好。
免疫系統(tǒng)運行的復(fù)雜性堪比國家政府，各種細胞分工合作的精細程度讓人咋舌，工程學告訴我們，越復(fù)雜的設(shè)備越容易出問題，免疫系統(tǒng)自然不會例外。
第一個漏洞
免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)斗原則一般是先識別再殺傷。如果免疫系統(tǒng)要對人體每一個細胞進行識別檢查，那肯定得累死，咱們攝入的食物不足以支撐如此高能耗的行動。所以，人體細胞進化出了一種自我檢查的能力，它們把檢查結(jié)果通過一種叫MHC的分子展示在細胞表面。
這樣一來，免疫系統(tǒng)的工作量就大大降低了，只要看一下細胞表面的MHC分子就算完成了日常檢查。比如，如果有個細胞被病毒入侵了，那么它呈現(xiàn)的MHC分子就會有異常信號，T細胞就會趕來把這個異常細胞殺死，完事后再讓吞噬細胞清理戰(zhàn)場，讓一切恢復(fù)如初。
再比如，正常細胞變成癌細胞后，呈現(xiàn)的MHC分子通常也會有異常信號，是的，“通常會有”，因為癌細胞瘋狂分裂，一定會產(chǎn)生很多亂七八糟的蛋白，所以產(chǎn)生的MHC信號必然會變異常，一旦這個信號被放出去，T細胞大軍就會趕來殺敵。
劍橋大學拍攝:T細胞(綠)沖向癌細胞(藍)
癌細胞當然不會坐以待斃，在“不通?！钡那闆r下，癌細胞會抑制MHC信號的呈現(xiàn)，只要不讓MHC信號送到細胞外面，就能成功躲避免疫系統(tǒng)的檢查，然后也就沒T細胞啥事了。
我們姑且把這類癌細胞稱為：不放信號的癌細胞。
第二個漏洞
除了這些膽小的癌細胞，還有一些膽大的癌細胞，它們敢于和T細胞正面硬抗。
T細胞因為殺傷力太強，稍有不慎就會對正常細胞造成誤傷，所以免疫系統(tǒng)進化出了一套暗號系統(tǒng)，沿途的正常細胞通過和T細胞對暗號，避免被誤傷。T細胞表面用來對暗號的蛋白，學名：免疫檢查點。
正常細胞如果把暗號對錯了，T細胞也會毫不留情出手，這就是免疫缺陷疾病，如，類風濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡。
在成千上萬的癌細胞中，也會有個別癌細胞蒙中暗號，躲過T細胞追殺。
我們姑且把這類癌細胞稱為：能對暗號的癌細胞。
實力尚存的免疫細胞
總結(jié)來說，癌細胞通過這兩個漏洞，只是躲過了免疫系統(tǒng)的檢查和追殺，并不是在正面戰(zhàn)場堂堂正正擊敗T細胞。換句話說，只要免疫系統(tǒng)堵住漏洞，那么T細胞殺死癌細胞依然和切菜一樣容易。
劍橋大學拍攝:T細胞(紅)纏住癌細胞(藍)搏斗，綠色是T細胞釋放的毒素
這就是所謂的“免疫療法”。
免疫療法是人類第一次對癌癥發(fā)起的總攻，意圖徹底解決所有癌癥，只是戰(zhàn)事并沒有那般順利。不過，這個詞已經(jīng)被某某系醫(yī)院玩壞了，被說成了包治百病的萬能藥，大家先把之前的信息清空，且聽本僧從頭道來。
第一個補丁
2018年諾貝爾醫(yī)學獎頒給了美國的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑，以表彰他們在癌癥免疫療法上做出的開創(chuàng)性工作。免疫療法，是當年的十大科技突破之首。
艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人類首個被發(fā)現(xiàn)的“免疫檢查點”，也就是癌細胞和T細胞對的暗號。艾莉森提出了一種全新的對抗癌癥思路，他設(shè)計了一種藥物專門結(jié)合CTLA-4蛋白，破壞這個暗號系統(tǒng)，于是，T細胞就開始重新追殺癌細胞。
2011年FDA批準用于治療晚期黑色素瘤的新藥Yervoy，正是基于這個原理。
但事情很棘手，因為T細胞的CTLA-4蛋白被破壞，很多用CTLA-4暗號的正常細胞也被T細胞殺死了。很多患者得了嚴重的自身免疫缺陷疾病，癌癥患者最忌諱的就是降低免疫力，這很容易引起癌細胞的反撲。
所幸，日本科學家本庶佑發(fā)現(xiàn)了另一個重要的暗號：PD-1。
PD-1是當前醫(yī)學界大熱的研究點，原因有二：第一，正常細胞不太喜歡用這個暗號；第二，癌細胞特別喜歡用這個暗號。
這還有啥好說的，2014年FDA批準了兩個新藥，歐狄沃和可瑞達，專門破壞T細胞上的PD-1蛋白，可以用來治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、胃癌……
一種藥可以治療這么多癌癥，也就電線桿上的廣告才敢說。不過PD-1的廣告可不是貼在電線桿上的，而是美國前總統(tǒng)卡特的背書。
2015年8月，90歲高齡的美國前總統(tǒng)卡特診斷出黑色素瘤，這是一種惡性程度極高的癌癥，晚期的五年生存率只有5%！90歲的高齡無法化療，而且癌細胞已經(jīng)擴散到肝臟和大腦，這情況，就是大羅神仙下凡，也只能準備后事了。
但奇跡就這么發(fā)生了，可瑞達治療僅僅4個月后，卡特體內(nèi)的腫瘤徹底消失了！現(xiàn)在已經(jīng)過去了4年半，卡特依然活奔亂跳，最近有消息說，94歲的卡特和朋友們?nèi)カC火雞而摔斷了臀骨……癌癥估計是痊愈了。
當然，不是每個人都像卡特這么幸運，晚期惡性黑色素瘤患者經(jīng)過PD-1抑制劑治療后，五年生存率只是提高到了30%-40%，而且有少部分患者出現(xiàn)了不同程度的免疫性炎癥。因為很多用PD-1暗號的正常細胞也被T細胞殺死了，甚至還有萬分之六的概率導(dǎo)致免疫性心肌炎，這是一種死亡率極高的疾病。
科學家又仔細研究了癌細胞對暗號的過程，發(fā)現(xiàn)癌細胞是產(chǎn)生了一種叫PD-L1的蛋白去結(jié)合T細胞上的PD-1蛋白，也就是說，癌細胞是用PD-L1蛋白對的暗號，這下就好辦了。
2016年FDA批準了第一款PD-L1抑制劑，其原理是結(jié)合癌細胞的PD-L1蛋白，使癌細胞沒法對上T細胞的暗號。話說，小盆友能分得清PD-1和PD-L1的區(qū)別吧。
截止2018年底FDA批準的PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)有6款了。除此之外，2018年12月中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準了國內(nèi)首個自主研發(fā)的PD-1抑制劑，君實生物的拓益。和凱美納一樣，這也是中國醫(yī)藥界一個不小的突破。
PD-1/PD-L1抑制劑可以治療幾十種癌癥，就是療效仍不穩(wěn)定，很多時候T細胞面對癌細胞還是有點發(fā)懵，可一旦有效基本就是治愈！本僧得強調(diào)一遍，一旦有效就是治愈，這是傳統(tǒng)化療藥無法比擬的優(yōu)勢！
更重要的是，與癌癥的這場戰(zhàn)爭中，人類終于看到了勝利的曙光，雖然只是曙光。
第二個補丁
科學家除了對“能對暗號的癌細胞”窮追猛打，對“不放信號的癌細胞”也沒有手軟。
這類癌細胞因為不發(fā)出MHC信號而躲過了免疫系統(tǒng)的檢查，于是，科學家就把免疫細胞提取出來，直接人為加上一套新的識別系統(tǒng)，使其能找到不放MHC信號的隱藏癌細胞，這就是：嵌合抗原受體T細胞免疫療法，簡稱CAR-T。
美國小女孩Emily是全球第一個試驗CAR-T療法的兒童，這也讓CAR-T名聲大噪。
2012年6歲的Emily在急性淋巴性白血病兩次復(fù)發(fā)后，已是回天無術(shù)，瀕臨死亡。賓夕法尼亞大學的科學家在征求家人同意后，死馬當活馬醫(yī)，采用了當時并未被批準的CAR-T療法。
他們在癌細胞表面發(fā)現(xiàn)了一個特殊的蛋白：CD19蛋白，于是科學家提取了Emily的免疫細胞后，加上了一套能識別CD19蛋白的系統(tǒng)，體外培養(yǎng)增殖后，再重新注入體內(nèi)。
然后，重回體內(nèi)的T細胞開始瘋狂攻擊任何帶有CD19蛋白的細胞，激烈的戰(zhàn)斗使Emily身體狀況更加危急，靠著呼吸機熬過了2周。
隨后醫(yī)生給艾米麗使用了免疫抑制藥物，終于讓發(fā)狂的T細胞冷靜了下來。僅僅幾個小時，Emily的情況迅速好轉(zhuǎn)，在第二天的7歲生日時醒了過來。再一檢查，體內(nèi)的癌細胞已經(jīng)完全消失。
直到現(xiàn)在，癌癥一直沒有復(fù)發(fā)，Emily每年都會拿著一塊“cancer free”的牌子來紀念這個奇跡。
2017年FDA正式批準了首個CAR-T療法。
CAR-T療法斬獲雖豐，但癌細胞還是頂住了攻勢，因為像CD19蛋白這樣的靶點并不好找。Emily的癌癥是淋巴B細胞癌變引起的，而人體細胞只有淋巴B細胞才有CD19蛋白，所以科學家才會把CD19蛋白作為靶點?？蛇@樣會誤傷正常的淋巴B細胞，所以Emily必須要注射免疫球蛋白來維持免疫力。
CAR-T療法對淋巴B細胞引起的急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比較顯著，還有一些不太成熟的研究：以ERRB2為靶點治療肺癌，以前列腺特異性抗原為靶點治療前列腺癌，以CAIX為靶點治療腎癌，以Lewis Y為靶點治療卵巢癌，等等，要走的路還很長。
CAR-T目前無法為人類取得徹底勝利。
再打第二個補丁
頑強的科學家再次發(fā)動了新一輪攻勢。
癌細胞其實有很多異常蛋白，這些蛋白若是單獨出現(xiàn)，早就被免疫系統(tǒng)收拾干凈了，正如進入體內(nèi)的感冒病毒。但是因為有癌細胞的庇護，這些異常蛋白的MHC信號被屏蔽了。
這一輪進攻重點是：解除癌細胞的屏蔽。
科學家把癌細胞提取出來后，找出那些異常蛋白，然后人工合成，再把這些裸露的異常蛋白注入體內(nèi)。這個工作極其復(fù)雜，復(fù)雜到本僧都不想多說。
這些異常蛋白大搖大擺進入體內(nèi)，沒了癌細胞庇護，自然不可能躲過免疫系統(tǒng)的偵查，很快蛋白特征就匯報給了總部。接著，T細胞大軍出征，攻擊任何帶有這種蛋白特征的入侵者。于是，一臉懵逼的癌細胞就糟了池魚之殃。
這過程和疫苗原理有幾分類似，被稱為“個性化癌癥疫苗”，但其實這不算疫苗。
美國波士頓達納-法伯癌癥研究所和德國緬因茲大學，首次在臨床試驗中使用癌癥疫苗治療取得成功，兩組團隊的研究成果同時發(fā)表在2017年7月的《自然》上。
一共有19位黑色素瘤患者參與試驗，美國科學家為每位患者找到了20多種異常蛋白，德國科學家則找到了10多種異常蛋白，將這些蛋白重新注入人體后，激發(fā)了T細胞的強烈應(yīng)答。
19位患者中，12人腫瘤完全消失且無復(fù)發(fā)，3人在接受輔助治療后腫瘤也完全消失，1人腫瘤明顯縮小，還有3人實在是病情過于嚴重。
這無疑讓人類戰(zhàn)勝癌癥的曙光又多了幾分。
攻守之勢異也
癌細胞和免疫系統(tǒng)的對抗很像是電子對抗，雙方都在破解對方的密碼。
靶向藥是我們破解了癌細胞的密碼，所以癌細胞只要更改密碼就會產(chǎn)生耐藥性，搞得我們很被動。
免疫療法則剛好相反，癌細胞破了免疫系統(tǒng)的密碼才發(fā)展成癌癥，當我們更改了免疫系統(tǒng)的密碼，T細胞又重新殺得癌細胞丟盔棄甲。
不過，就是太貴了，聽說五百萬級別......
最新戰(zhàn)況
人類對癌癥的第一波總攻可謂氣勢洶洶，攻城掠地，戰(zhàn)功碩碩，但殊死搏斗的癌細胞也爆發(fā)出了驚人戰(zhàn)力。
2019年3月《自然》雜志為我們呈現(xiàn)了最新戰(zhàn)況。在美國小女孩Emily身上創(chuàng)造奇跡的CAR-T細胞免疫療法遭遇了有史以來最激烈的反撲，復(fù)發(fā)案例屢見不鮮。
你絕對想不到，狡猾的癌細胞將CD19蛋白這個靶點轉(zhuǎn)移到了T細胞身上，使得T細胞自相殘殺，直至消耗殆盡，殘存的癌細胞趁機再度壯大。
現(xiàn)在，科學家又在謀劃新一輪的反攻方案。加州大學已經(jīng)從免疫系統(tǒng)里又找到了一位戰(zhàn)力爆表的盟友：自然殺傷細胞。這哥們兒已經(jīng)展現(xiàn)出比T細胞還要強大的潛力，很可能是下一次進攻的主力之一。
戰(zhàn)略相持
無論悲觀者把癌癥描繪得多恐怖，也無論樂觀者把免疫療法說得多神奇，本僧個人以為，人類與癌癥的這場戰(zhàn)爭至少是進入戰(zhàn)略相持階段了，人類雖然收復(fù)了很多陣地，但依然有不少啃不動的硬骨頭。
本文特意加了很多時間點，仔細看看這些時間點，我們可以明顯感受到人類對抗癌癥時那種蓬勃向上的氣象！
為什么我總是呼吁大家熱愛科學，今天總算找到了最硬的理由：將來有一天，當我們遭遇癌癥的時候，你就會從心底里期盼，期盼科技能發(fā)展得再快一點！也許多活一天，就能聽到人類反攻的號角：死神，再見！
