探案丨發(fā)熱頭痛為哪般，”照妖鏡“下現(xiàn)原形
原創(chuàng)?王青青 金文婷等?SIFIC感染視界?
作者：王青青 金文婷 馬玉燕
審閱：胡必杰 潘玨
一、病史簡(jiǎn)介
女性，59歲，重慶人，2022-01-05入中山醫(yī)院感染病科。
主訴：發(fā)熱2月伴頭痛2周。
現(xiàn)病史：
2021-11-05 患者無(wú)誘因出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax 38.9℃，伴畏寒、咳嗽、咳少量白痰、氣促、雙下肢酸痛，未就診。
2021-11-15 發(fā)熱持續(xù)，至當(dāng)?shù)刈≡翰閃BC: 7.04X10^9/L，N: 72.2%，Hb: 95g/L?，PLT: 312X10^9/L，CRP: 153.56mg/L，ESR：112mm/H，PCT：0.03μg/ml，自身抗體均陰性，血培養(yǎng)陰性。胸腹部CT：雙肺散在纖維條索影，少量胸腔積液，中下腹腔局部脂膜炎可能。超聲：甲狀腺結(jié)節(jié)，淺表淋巴結(jié)未見(jiàn)腫大。心超：未見(jiàn)贅生物。考慮感染性發(fā)熱，予哌拉西林/他唑巴坦（11-15至11-19）、厄他培南（11-19至11-23）抗感染，仍發(fā)熱，體溫高峰無(wú)下降；患者要求出院，予奈諾沙星0.5g qd口服2周。
2021-12-18 仍持續(xù)發(fā)熱，并出現(xiàn)顳額區(qū)、下頜、頸部搏動(dòng)性脹痛和咀嚼時(shí)顳頜關(guān)節(jié)酸痛，無(wú)口腔粘膜破潰，無(wú)吞咽困難。2021-12-22 再次于外院住院查WBC: 8.12X10^9/L，N: 72.3%，PLT: 423X10^9/L，Hb: 69g/L?，CRP: 111.7mg/L，PCT：0.12μg/ml，ALT/AST：89/103.6U/L；尿常規(guī)：RBC 98/ul，WBC 42/ul，蛋白陰性。頭顱MRI：垂體后緣異常信號(hào)影，囊腫？雙頸部間隙多發(fā)淋巴結(jié)。骨髓穿刺涂片：紅系增生減低，細(xì)胞內(nèi)鐵偏低。予頭孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星抗感染治療，仍有發(fā)熱。后自服塞來(lái)昔布，顳額區(qū)、下頜、頸部搏動(dòng)性脹痛和顳頜關(guān)節(jié)酸痛較前明顯緩解，熱峰較前下降，Tmax 38℃。
2022-01-05 為明確發(fā)熱原因收入我科。
既往史：無(wú)特殊。病程中體重下降5kg。
二、入院檢查（2022-01-05）
【體格檢查】
T 36.2 ℃，P 110 次/分，R 20 次/分 ，BP 87/68mmHg?。
神清，精神可，額區(qū)有輕壓痛，雙側(cè)顳部及頸部未觸及腫大淋巴結(jié)。雙肺呼吸音清；心律齊，各瓣膜區(qū)未及雜音；腹部平軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及。
【實(shí)驗(yàn)室檢查】
血常規(guī)：WBC 4.61X10^9/L；N 61.9%；HB?82g/L；PLT ?300X10^9/L；
炎癥標(biāo)志物：hs-CRP?56.1mg/L；ESR?59mm/H；PCT 0.09ng/mL；
生化：ALT/AST?45/94U/L，ALB 36g/L；sCr 54μmol/L；Na/K/Cl?141/2.9/100mmol/L；
D-dimer：1.8mg/L；
心臟標(biāo)志物：NT-pro-BNP 166pg/ml，cTnT 0.017ng/ml；
尿常規(guī)、糞常規(guī)：均陰性；
T-SPOT: A/B 0/0（陰性/陽(yáng)性對(duì)照 0/278）; 血隱球菌莢膜抗原、CMV-DNA 、EBV-DNA 均（-）；
甲功、腫瘤標(biāo)志物、：均陰性；
自身抗體：ANA、ENA（包括抗抗SM抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等）、ds-DNA及ANCA相關(guān)抗體均陰性；
細(xì)胞免疫：CD4 561cells/ul；CD8 311cells/ul；CD4/CD8 1.8；
【輔助檢查】
心電圖：正常。
心超：未見(jiàn)贅生物。
三、臨床分析
患者中年女性，發(fā)熱2月，伴頭頸部脹痛2周入院，Tmax 38.9℃，病程較長(zhǎng)，炎癥標(biāo)志物升高，自身抗體均陰性，血培養(yǎng)陰性，胸腹部CT未見(jiàn)明顯異常。先后哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗感染，效果不佳。發(fā)熱伴頭頸部疼痛需考慮疾病如下：
1、感染性疾?。??
中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：如細(xì)菌性腦膜炎，急性起病，往往有上呼吸道感染或耳源性感染的前驅(qū)癥狀，繼而出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，伴頭部彌漫性持續(xù)性劇烈疼痛，伴意識(shí)改變。該患者發(fā)熱病程較長(zhǎng)，以雙側(cè)顳部及額部搏動(dòng)性疼痛為主，無(wú)意識(shí)改變，故該診斷暫不考慮。另患者發(fā)熱頭痛，病程長(zhǎng)，伴消瘦，需警惕結(jié)核分枝桿菌、隱球菌等慢性低毒力病原體引起的顱內(nèi)感染。但查血T-SPOT、血隱球菌莢膜抗原均陰性，胸腹部CT未見(jiàn)感染病灶，必要時(shí)行頭顱MRI、腦脊液檢查明確診斷。
耳鼻部感染：需警惕鼻竇部感染，如鼻竇炎，可出現(xiàn)鼻充血、鼻塞、膿性鼻分泌物、面部疼痛局部癥狀，以及發(fā)熱、頭痛、乏力等全身癥狀。患者有發(fā)熱頭痛，但無(wú)鼻塞及膿性鼻部分泌物等局部癥狀，考慮鼻竇炎可能較小，必要時(shí)行頭部CT協(xié)助診治。另需與中耳炎鑒別，多出現(xiàn)耳痛，聽(tīng)力下降，也可出現(xiàn)高熱、耳后疼痛等癥狀，患者無(wú)耳痛不適等局部表現(xiàn)，可暫不考慮。
其他感染：如布氏桿菌病等全身感染性疾病也可出現(xiàn)發(fā)熱頭痛癥狀，但患者無(wú)牛羊接觸史，無(wú)腰痛、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，血培養(yǎng)陰性，考慮該診斷可能小，必要時(shí)查布氏桿菌抗體及核酸明確診斷；此外，需考慮隱匿部位感染，如心內(nèi)膜炎、頸椎感染等，可復(fù)查血培養(yǎng)，完善心超、PET-CT等檢查協(xié)助診斷。
2、非感染炎癥性疾?。?/b>
風(fēng)濕性疾病：患者長(zhǎng)期發(fā)熱，抗感染效果不佳，查自身抗體均陰性，需警惕血清陰性風(fēng)濕系統(tǒng)疾病。? ? ?動(dòng)脈炎：如大動(dòng)脈炎，主要累及主動(dòng)脈及其主要分枝。好發(fā)于女性，發(fā)病年齡通常為10-40歲，亞急性起病，早期可出現(xiàn)發(fā)熱，體重減輕癥狀，可伴有關(guān)節(jié)疼痛、頸動(dòng)脈痛等癥狀。再如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，主要累及主動(dòng)脈弓起始部的動(dòng)脈分支，也可出現(xiàn)發(fā)熱消瘦癥狀，2/3以上患者出現(xiàn)頭痛，常位于顳部，可伴關(guān)節(jié)肌肉痛。結(jié)合該例患者發(fā)熱伴頭頸部疼痛的臨床癥狀，且抗感染效果不佳，需警惕此類(lèi)疾病。
惡性腫瘤：如淋巴瘤，該例中年女性患者，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，抗感染效果不佳，需警惕淋巴瘤可能，可行PET-CT、骨髓穿刺活檢協(xié)助診斷。
四、進(jìn)一步檢查、診治過(guò)程和治療反應(yīng)
2022-01-05 行血培養(yǎng)（01-11回報(bào)陰性）及血mNGS。予以補(bǔ)鉀、糾正貧血治療。
2022-01-06 顳動(dòng)脈超聲：雙側(cè)顳動(dòng)脈血流通暢；PET/CT：考慮炎性病變累及雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈、腋動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓及胸、腹主動(dòng)脈、雙側(cè)頸動(dòng)脈，雙側(cè)腋窩、鎖骨區(qū)及頸部淋巴結(jié)炎，請(qǐng)結(jié)合臨床。?
2022-01-07 ?風(fēng)濕科會(huì)診考慮巨細(xì)胞動(dòng)脈炎可能性大；轉(zhuǎn)至風(fēng)濕科進(jìn)一步治療。
轉(zhuǎn)風(fēng)濕科后進(jìn)一步診治
2022-01-08 血mNGS（01-05采樣）：檢出CMV 種嚴(yán)格序列數(shù) 44。
2022-01-10?Tmax 38.5℃， 考慮合并病毒感染不除外，予以更昔洛韋0.25g q12h。
2022-01-12 仍有發(fā)熱，淺表淋巴結(jié)B超：雙側(cè)頸部（右側(cè)最大14×4mm，左側(cè)最大13×4mm）及雙側(cè)腹股溝見(jiàn)淋巴結(jié)；右鎖骨上淋巴結(jié)腫大（最大10×6mm）。予以甲潑尼龍40mg iv qd治療。
2022-01-15 體溫平，頭頸部疼痛較前好轉(zhuǎn)，調(diào)整為潑尼松片40mg po qd，更昔洛韋0.25g po q12h抗病毒治療，予以出院，風(fēng)濕科門(mén)診隨訪中。
出院后隨訪
2022-01-24 ?電話隨訪，患者目前體溫平，無(wú)頭頸部疼痛不適。繼續(xù)潑尼松治療中。
住院期間體溫變化
五、最后診斷與診斷依據(jù)
最后診斷：
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎
診斷依據(jù)：
患者中年女性，發(fā)熱起病，伴頭頸部疼搏動(dòng)性疼痛，下頜運(yùn)動(dòng)障礙；查體額部（顳動(dòng)脈分布區(qū)域）有壓痛。多次查C反應(yīng)蛋白、血沉升高，血培養(yǎng)陰性。PET/CT 示主動(dòng)脈弓分支及腹主動(dòng)脈糖代謝明顯升高，考慮炎癥病變。外院抗感染效果不佳，予以激素治療后體溫平，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及激素治療有效，故診斷為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。
病程中患者血NGS 檢出CMV序列少量，CMV-IgG陽(yáng)性，CMV-IgM抗體及DNA均陰性，經(jīng)抗病毒治療后體溫?zé)o明顯下降，故考慮合并CMV 可能小。但擬使用激素治療，故予以抗病毒治療。
六、經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)
不明原因發(fā)熱（Fever of Unknown Origin，F(xiàn)UO）是內(nèi)科疾病中的疑難雜癥，近年文獻(xiàn)顯示，最終診斷感染性疾病的約占40%，非感染性疾病比例逐漸升高。大血管炎因缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)常常容易漏診，也構(gòu)成FUO重要病因。大血管炎主要包括大動(dòng)脈炎與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。大動(dòng)脈炎好發(fā)于20-40歲的年輕女性，主要累及主動(dòng)脈及其分支；而巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（Giant Cell Arteritis，GCA）好發(fā)于老年患者，發(fā)生率1-33人/10萬(wàn)人，其中70-79歲患者中發(fā)病率最高；主要累及主動(dòng)脈弓起始部的動(dòng)脈分支，亦可累及主動(dòng)脈的遠(yuǎn)端動(dòng)脈及中小動(dòng)脈。典型癥狀包括頭痛、風(fēng)濕性多肌痛、下頜運(yùn)動(dòng)障礙和視力障礙；全身癥狀包括全身強(qiáng)直、不明原因發(fā)熱、盜汗和體重減輕等。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎診斷金標(biāo)準(zhǔn)是動(dòng)脈活檢病理，但由于顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性率較低，且主動(dòng)脈獲取病理困難，診斷較為困難。
目前巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的診斷多采用 1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性及特異性分別 為93.5%及91.2％。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：1) 發(fā)病年齡≥50 歲；2) 新近出現(xiàn)的頭痛; 3) 顳動(dòng)脈病變：顳動(dòng)脈壓痛或搏動(dòng)減弱，除外頸動(dòng)脈硬化所致；( 4) ESR≥50 mm/h; ( 5) 動(dòng)脈活檢異常: 活檢標(biāo)本病理示血管炎，其特點(diǎn)為單核細(xì)胞為主的炎性浸潤(rùn)或肉芽腫性炎癥，常有多核巨細(xì)胞。符合上述 5 條標(biāo)準(zhǔn)中的至少 3 條可診斷為 GCA。該例患者顳動(dòng)脈B超未見(jiàn)異常，未進(jìn)一步行顳動(dòng)脈活檢；雖未獲得病理結(jié)果，但結(jié)合患者癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，仍可臨床診斷為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。
PET-CT在發(fā)熱待查中的輔助診斷價(jià)值越來(lái)越重要，除篩查惡性腫瘤外，還可用于發(fā)現(xiàn)感染性病變或非感染性炎癥病變。PET-CT是血管活動(dòng)性炎癥的重要標(biāo)記，可反映血管壁活動(dòng)性炎癥，在GCA診斷中也起到十分重要的作用，尤其在表現(xiàn)不典型的患者，如不明原因的發(fā)熱，或顳動(dòng)脈活檢陰性時(shí)，尤為有價(jià)值。PET-CT用于診斷GCA的敏感性為90%，特異性為98%。此外，PET-CT也被用于評(píng)估GCA活動(dòng)性和治療反應(yīng)。在過(guò)去6年期間，我科收治的發(fā)熱待查病例中最終診斷為大動(dòng)脈炎的，共30余例；其中大多數(shù)是通過(guò)PET-CT發(fā)現(xiàn)重要線索，最終診斷。
英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布的GCA診療指南建議：GCA的標(biāo)準(zhǔn)初始糖皮質(zhì)激素劑量是40-60mg口服潑尼松，每天1次；使用至癥狀改善或炎癥標(biāo)志物好轉(zhuǎn)。當(dāng)出現(xiàn)突發(fā)失明或間歇性失明時(shí)，可予以0.5g-1g的甲強(qiáng)龍治療3次，后逐漸減量。如無(wú)復(fù)發(fā)，可在12-18個(gè)月內(nèi)減量至停藥。當(dāng)患者復(fù)發(fā)或無(wú)法耐受激素時(shí)，可考慮使用甲氨蝶呤或托珠單抗治療。該例患者接受激素治療后癥狀明顯改善，故首選激素治療。
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上海中山醫(yī)院感染病科
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