胰腺癌（PDAC）為何一發(fā)現(xiàn)就是晚期、生存率不足10%？因為我們一直盯著已經(jīng)長成的癌，卻忽略了：癌變早在十幾年前就已啟動，且肉眼完全看不見。

近日，紐約大學(xué)等團(tuán)隊在Cancer Discovery（IF=39.39）發(fā)表顛覆性研究，該研究首次繪制出從正常胰腺→癌前病變→侵襲性胰腺癌的完整空間蛋白進(jìn)化圖譜，發(fā)現(xiàn)即便在組織學(xué)正常的胰腺組織中，癌癥相關(guān)蛋白已提前表達(dá)，且癌癥相關(guān)前體病變與偶然性前體病變在分子特征上顯著不同。這為胰腺癌的早期檢測與干預(yù)提供了全新視角。

標(biāo)題：AI-powered Deep Visual Proteomics reveals critical molecular transitions in pancreatic cancer precursors

期刊：Cancer Discovery（IF=39.39）

時間：2026年4月21日

單位：美國紐約大學(xué)等

DOI：10.1158/2159-8290.CD-25-1119

亮點發(fā)現(xiàn)

KRAS突變從青年就開始，并非一定致癌

胰腺癌的分子癌變，遠(yuǎn)早于組織學(xué)病變；

從正常導(dǎo)管到癌前病變再到癌，每一步都有清晰蛋白標(biāo)記；

高級別PanIN是關(guān)鍵攔截窗口；

研究策略

雙隊列對照設(shè)計

無癌供體隊列（iCohort，n=10）

胰腺癌患者隊列（cCohort，n=10）

空間區(qū)域

正常導(dǎo)管（iNormal，cNormal）

癌前病變（iADM、LG-iPanIN、LG-cPanIN、HG-cPanIN）

浸潤性導(dǎo)管癌（PDAC，Tumor）

超高精度空間蛋白組

FFPE切片H&E染色，AI病理大模型自動識別形態(tài)、聚類分群，激光顯微切割精準(zhǔn)抓取約100個目標(biāo)細(xì)胞，Orbitrap Astral質(zhì)譜定量9181個蛋白質(zhì)，多重免疫熒光+ddPCR驗證

圖1 技術(shù)流程與研究隊列概覽

關(guān)鍵結(jié)果

一、PDAC內(nèi)部功能生態(tài)位與瘤內(nèi)異質(zhì)性

對3例PDAC及其配對的LG-cPanIN，每例選取2 個表型不同的腫瘤上皮區(qū)域（上皮樣vs梭形形態(tài)）進(jìn)行靶向顯微切割（圖2A-C）。主成分分析（PCA）顯示，所有病例中不同區(qū)域之間均存在顯著分子差異（圖2D-F）。這些差異不僅限于促纖維結(jié)締組織增生的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，還延伸至細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激、RNA調(diào)控與線粒體程序。在這些分子差異顯著的腫瘤區(qū)域中，TP53、DCLK1等癌癥相關(guān)標(biāo)志物呈現(xiàn)區(qū)域差異化表達(dá)模式，符合區(qū)域特異腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。

圖2 與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）瘤內(nèi)異質(zhì)性相關(guān)的蛋白質(zhì)特征

二、癌癥特異性分子特征區(qū)分PDAC與癌前病變

對所有區(qū)域（包括腫瘤與非腫瘤）的總體變異分析顯示，腫瘤蛋白質(zhì)組與正常導(dǎo)管、iADM、PanIN明顯分離（圖3A）。值得注意的是，HG-cPanIN處于LG-cPanIN與腫瘤之間的獨特過渡位置，提示高級別病變代表獨立分子狀態(tài)，而非簡單的導(dǎo)管“癌化”。

腫瘤富集蛋白質(zhì)組的關(guān)鍵貢獻(xiàn)分子包括LGALS1（galectin-1）、SERPINH1（HSP47）等。COLGALT1僅在腫瘤區(qū)域特異性上調(diào)，符合侵襲過程中膠原重塑顯著增強(qiáng)（圖3B）。

圖3 癌前病變至胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）演進(jìn)過程中的分子特征

三、形態(tài)相同病變內(nèi)部的分子程序差異

聚焦非腫瘤病變，PCA顯示病變形態(tài)與是否伴隨癌癥是塑造胰腺組織分子景觀的主導(dǎo)因素（圖3C）。為定義具有階段結(jié)構(gòu)的蛋白模塊并同時捕捉HG-cPanIN與PDAC的相似性，對不同組織階段進(jìn)行靶向方差分析（ANOVA），提取具有明確演進(jìn)模式的蛋白（圖3D）：

Cluster1-2：正?！鶳anIN→HG-cPanIN→PDAC逐步升高（應(yīng)激、CD44、核糖體）；

Cluster3：在早期前體（iADM、PanIN）達(dá)峰（黏蛋白、糖基化）；

Cluster4：胰腺分化功能逐步丟失。

全局差異豐度分析在組織學(xué)正常導(dǎo)管中發(fā)現(xiàn)了明顯的癌癥相關(guān)場效應(yīng)。盡管形態(tài)一致，cNormal與iNormal之間存在192個差異蛋白，其中68%（131個）在cNormal中升高（圖3I）。

對比形態(tài)完全匹配的LG-iPanIN與LG-cPanIN，發(fā)現(xiàn)301個差異蛋白，其中88%（264個）在LG-cPanIN中更高（圖3J）。LG-cPanIN顯著富集：ECM重塑與黏附蛋白（CD44、LUM、BGN、COL6A2、FBLN5），免疫與干擾素反應(yīng)因子（B2M、STAT1、免疫球蛋白），囊泡運輸?shù)鞍祝≧AB1B、TMED7），氧化應(yīng)激調(diào)控因子（MGST1），糖酵解調(diào)控因子（PGAM1）。

這些模式共同說明：癌癥場效應(yīng)會給形態(tài)無法區(qū)分的低級別病變打上獨特的免疫代謝與微環(huán)境響應(yīng)蛋白質(zhì)印記。

四、癌相關(guān)高級別PanIN（HG-cPanIN）的蛋白質(zhì)組特征

HG-cPanIN形成分子獨特、靠近腫瘤的前體狀態(tài)。與cNormal相比，HG-cPanIN出現(xiàn)1075個差異蛋白；與LG-cPanIN相比，HG-cPanIN出現(xiàn)951個差異蛋白（圖4A-B）。

HG-cPanIN中顯著升高：營養(yǎng)攝取與線粒體膜蛋白（TFRC、TOMM20/TOMM40、LETM1）

脂生成與糖酵解調(diào)控因子（FASN、PFKP），而LG-cPanIN保留更高水平的解毒與外分泌酶（GSTA2、CYP2C8、PRSS1/PRSS2、CPA1）。代謝重編程主導(dǎo)HG-cPanIN蛋白質(zhì)組。共同提示高級別異型增生中高度旺盛的生物能量與合成需求。

通路富集分析顯示，HG-cPanIN中線粒體基因表達(dá)與翻譯模塊極度活化，包括線粒體翻譯起始 /延伸/終止與呼吸鏈電子傳遞（圖4D-E）。

這些數(shù)據(jù)說明：HG-cPanIN在侵襲發(fā)生前已呈現(xiàn)線粒體富集的蛋白質(zhì)組特征，符合能量需求大幅上升。

PINK1/Parkin線粒體自噬通路在HG-cPanIN階段顯著突出，包括SQSTM1/p62、VDAC1、PGAM5均升高（圖4F）。

圖4 癌相關(guān)高級別胰腺上皮內(nèi)瘤變（HG-PanIN）的蛋白質(zhì)組特征

五、癌癥場效應(yīng)與胰腺癌早期演進(jìn)的分子標(biāo)志

基于全面蛋白質(zhì)組分析，總結(jié)出4大核心分子程序，貫穿癌癥場效應(yīng)到PDAC全過程。

這些程序并非按時間先后出現(xiàn)，而是從形態(tài)正常的癌旁導(dǎo)管就已經(jīng)可檢測，并在癌前病變與PDAC中逐步增強(qiáng)，具備成為早期標(biāo)志物與干預(yù)靶點的潛力。

應(yīng)激適應(yīng)：cNormal相對iNormal出現(xiàn)應(yīng)激適應(yīng)程序激活，包括內(nèi)體/液泡運輸、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)cargo濃縮、淀粉樣纖維形成特征（圖5B-C）。相應(yīng)的，cNormal中應(yīng)激響應(yīng)蛋白（CYB5A、WTIP、TAGLN）與ER/分泌運輸因子（AGR2、PLP2）升高（圖5D-E）。許多標(biāo)志物在LG-cPanIN中持續(xù)高于LG-iPanIN，提示微環(huán)境應(yīng)激的適應(yīng)反應(yīng)持續(xù)存在于整個侵襲前演進(jìn)過程。

免疫參與：癌癥場效應(yīng)分析顯示，cNormal 導(dǎo)管中炎癥信號網(wǎng)絡(luò)激活、MHC I類抗原呈遞增強(qiáng)（圖5B、F）。詳細(xì)蛋白水平分析顯示前體病變存在漸進(jìn)性炎癥梯度（圖5G）：從iNormal→cNormal→LG-cPanIN逐步升高，包括CRP、SERPINA1、SERPING1、補(bǔ)體（C3、C4A、C7、C9）、觸珠蛋白（HP）、α2-巨球蛋白（A2M）。IFN-γ信號成為癌相關(guān)前體蛋白質(zhì)組的主導(dǎo)特征，在LG-cPanIN達(dá)峰（圖5H）。

代謝重編程：相對無癌組織（iNormal、LG-iPanIN），cNormal與LG-cPanIN出現(xiàn)免疫代謝shift：PGAM1升高、PDK4降低（圖3I、J），提示糖酵解增強(qiáng)、丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)調(diào)控改變。從cNormal到LG-cPanIN伴隨協(xié)調(diào)的代謝與生物合成重編程（圖5I），進(jìn)一步證實代謝重編程在癌前早期的核心地位。

線粒體重塑：從LG-cPanIN到PDAC的轉(zhuǎn)變伴隨線粒體蛋白協(xié)同下降，同時侵襲相關(guān)蛋白顯著誘導(dǎo)（圖5J）：線粒體蛋白（TST、GSR、ACADS、CKMT1A）下降，侵襲促進(jìn)蛋白（FSCN1、STMN1、S100A4）上升。

圖5 癌癥場效應(yīng)與胰腺癌早期演進(jìn)的分子特征

六、人腺泡-導(dǎo)管化生（ADM）的蛋白質(zhì)組景觀

將無癌iNormal導(dǎo)管與iADM、LG-iPanIN對比發(fā)現(xiàn)：iADM上調(diào)129個蛋白，LG-iPanIN上調(diào)90 個蛋白，兩者共享72個核心誘導(dǎo)蛋白（圖6A-C）。CKMT1A是兩類病變中上調(diào)最顯著的蛋白之一，提示線粒體能量異常是導(dǎo)管重編程的早期特征。

分泌軸蛋白（GOLM1、B4GALT5）也一致上調(diào)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)癌前啟動階段分泌與糖基化通路通量早期激活。直接對比iADM與LG-iPanIN發(fā)現(xiàn)37個差異蛋白（圖6F）：iADM偏好表達(dá)代謝重編程與導(dǎo)管/祖細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物（如PHGDH），LG-iPanIN選擇性上調(diào)染色質(zhì)調(diào)控與上皮結(jié)構(gòu)蛋白（CENPV、LIN7A），符合穩(wěn)定前體病變的結(jié)構(gòu)化上皮程序建立。

圖6 人胰腺腺泡導(dǎo)管化生（ADM）的蛋白質(zhì)組全景

七、偶發(fā)前體病變中KRAS突變肽段分析

為判斷無癌個體的前體病變是否也存在KRAS突變，利用數(shù)據(jù)中穩(wěn)定檢出的KRAS肽段進(jìn)行靶向突變搜索，并通過ddPCR正交驗證。在iADM與 LG-iPanIN中鑒定到突變型KRAS肽段（主要G12D、G12V，偶見G13D），而這些突變在iNormal導(dǎo)管中基本不存在（圖7A）?？傮w上，46% 的LG-iPanIN攜帶KRAS突變。值得注意的是，多名攜帶KRAS突變的個體年齡＜40歲，而多種不同突變更常見于60多歲個體，提示突變負(fù)荷可能隨年齡增加（圖7B）。

圖7 偶發(fā)性癌前病變中KRAS突變特異性肽段圖譜

這些數(shù)據(jù)共同說明：與癌相關(guān)PanIN類似，無癌捐獻(xiàn)者的偶發(fā)前體病變也攜帶KRAS突變，因此具有潛在惡性潛能。

參考文獻(xiàn)

Min J, Schweizer L, Zonderland G, et al. AI-powered Deep Visual Proteomics reveals critical molecular transitions in pancreatic cancer precursors. Cancer Discov. Published online April 21, 2026. doi:10.1158/2159-8290.CD-25-1119

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