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本文屬于單腫瘤分型思路，類似的分型文章我們也解讀過很多。
腫瘤分型文章比較重要的結(jié)論就是分型后構(gòu)建的評分能夠預(yù)測免疫治療或者其他治療的療效?？梢杂糜诜中偷幕蚣芏?，比如焦亡，壞死性凋亡，鐵死亡，自噬，銅死亡，m7G，細胞衰老，各類代謝等等。小編還有一些比較前沿的熱點，也是小編出去開會時了解到的，暫時不會公開宣傳。
另外還有基于單細胞的分型分析
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研究概述：免疫原性細胞死亡（ICD）是一種由多種抗癌治療方式（如放療和化療藥物）引起的細胞死亡。本研究在ICD相關(guān)基因的基礎(chǔ)上，確定了兩種具有不同預(yù)后和免疫環(huán)境的黑色素瘤亞型，并利用兩種黑色素瘤亞型間的差異表達基因(DEGs)建立了icd依賴的風(fēng)險特征(ICDRS)，并進一步分析其特征、預(yù)后與免疫之間的關(guān)系。本研究結(jié)果表明，一種新的ICDRS可作為黑色素瘤預(yù)后預(yù)測和免疫環(huán)境評估的有用標記。
流程圖
研究結(jié)果：
一、ICD相關(guān)基因的mRNA表達與不同癌癥類型的預(yù)后意義
1、作者首先探究ICD相關(guān)基因的mRNA表達水平。在熱圖中，IFNg在CESC、KIRC和GBM中的表達明顯升高。IFNB1在BRCA和BLCA中的表達明顯升高，而IL6在BRCA和BLCA中的表達明顯降低。mRNA表達與OS之間的單變量Cox回歸分析結(jié)果區(qū)分了危險性ICD相關(guān)基因和保護性ICD相關(guān)基因。值得注意的是，CD4、FOXP3、CD8A、CXCR3、IFNG、PRF1、MYD88、ATG5、CD8B、IL1R1、TLR4、PIK3CA、TNF、CASP8和EIF2AK3在SKCM中表現(xiàn)出保護功能。（圖1A-C）
二、CNV、SNV、ICD相關(guān)基因的甲基化以及ICD相關(guān)基因在不同類型癌癥中影響免疫相關(guān)通路
1、CNV、SNV和甲基化存在于多種腫瘤中。對ICD基因泛癌CNV的總結(jié)表明，CNV以高頻率出現(xiàn)在各種癌癥中。在UCEC中，ICD相關(guān)基因的SNV狀態(tài)是明顯和有吸引力的。PIK3CA在BRCA、COAD和UCEC中表現(xiàn)出較高的SNV.PIK3CA SNV在UCEC中的突變頻率達到近50%。確切地說，PIK3CA的SNV類型主要是錯義突變。PIK3CA甲基化在大多數(shù)癌癥中沒有意義。（圖1D-G）
2、ICD相關(guān)基因可能與許多免疫途徑相關(guān)。（圖1H）
三、兩種黑色素瘤亞型的NMF聚類鑒別
1、CLUSTER1和CLUSTER2之間臨床特征的組成差異提示兩種亞型在生存狀態(tài)、癌癥狀態(tài)和腫瘤分期等多個方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（圖2A-B）。對于兩個聚類中不同的生存狀態(tài)，聚類2中的樣本具有更好的DSS、OS和PFI（圖2C–E)。
2、在兩種分型中，腫瘤免疫微環(huán)境也有統(tǒng)計學(xué)差異。C2具有較高的免疫活性，且與免疫成分有關(guān)。C2的腫瘤純度比C1差。腫瘤浸潤性免疫細胞在不同亞型中所占的比例不同。C2中存在更多的抗腫瘤免疫細胞，如CD8+細胞、活化的CD4+記憶細胞、活化的NK細胞和M1巨噬細胞。促癌免疫細胞，M2巨噬細胞在C2中下調(diào)（圖2F-G)。
3、幾乎所有的ICG在C2中都有較高的表達。包括PD-1（PDCD1）、PD-L1（CD274）和CTLA4在內(nèi)的常見免疫治療靶點在C2（圖2H）。
四、ICD-DEGs調(diào)查及ICDRs的構(gòu)建
1、確定黑色素瘤樣在低風(fēng)險和高風(fēng)險亞群中的總體分布可以有效區(qū)分兩個亞群內(nèi)的患者（圖3A-B).兩個亞群的樣本對應(yīng)著不同的生存狀態(tài)，高危亞群的OS率較低（圖3C)。GBP2和APOBEC3G在高危人群中的表達水平較低，而THBS4在高危人群中的表達水平高于低危人群（圖3D).
2、在低危和高危亞群中，腫瘤免疫微環(huán)境也存在統(tǒng)計學(xué)差異。與低危患者相比，高危患者的免疫核心水平降低，但腫瘤純度水平升高（圖3E-F);此外，免疫評分與風(fēng)險評分呈高度負相關(guān)，而腫瘤純度與風(fēng)險評分呈中度正相關(guān)。（圖3G-I）
五、ICDRS在黑色素瘤中的內(nèi)部和外部驗證
1、作者根據(jù)訓(xùn)練隊列的中位風(fēng)險評分作為統(tǒng)一基準，將三個測試隊列中的患者分別分為低風(fēng)險和高風(fēng)險亞群。使用T-SNE和PCA可以很容易地區(qū)分兩個亞群中的患者。（圖4A-B, 5A-B, 6A-B).在三個測試隊列中，高危亞群患者的OS較差（圖4C，5C，6C).在高危亞群中存在表達減弱的GBP2和APOBEC3G，而高表達THBS4（圖4D, 5D，6D).同樣，腫瘤免疫微環(huán)境在這三個隊列中有統(tǒng)計學(xué)差異（圖4E-F, 5E-F，6E-F).此外，免疫評分與風(fēng)險評分呈顯著負相關(guān)（圖4G，5G, 6G），腫瘤純度與風(fēng)險評分呈顯著正相關(guān)（圖4H ，5H，6H).
Figure 4
Figure 5
Figure 6
2 同時考慮基于ICDRS的生存概率差異、AUC值和C指數(shù)，ICDRS在預(yù)后價值和診斷準確性方面優(yōu)于其他三種信號（圖7）
六、所有四個隊列中基于ICDRS的免疫相關(guān)差異
1、四個隊列中，腫瘤浸潤免疫細胞在低危和高危亞群中的一致性差異表明，在高危亞群中，M1巨噬細胞和活化CD4+T記憶細胞的浸潤豐度較低，而M2巨噬細胞和靜息CD4+T記憶細胞的浸潤豐度較高（圖8A-D).
2、M1巨噬細胞的比例與風(fēng)險評分呈顯著負相關(guān)（圖8E)，M2巨噬細胞百分比與風(fēng)險評分呈顯著正相關(guān)（圖8F)，活化的CD4+T記憶細胞的比例與風(fēng)險評分呈顯著負相關(guān)（圖8G），靜息CD4+T記憶細胞百分比與風(fēng)險評分呈顯著正相關(guān)（圖8H）。四個隊列中，ICGs在低危和高危亞型中的表達差異顯示，共有52個ICGs在高危亞群中的表達下降(圖9A-D)，并與四個隊列的風(fēng)險評分呈中度負相關(guān)（圖9E-H）
3、共17個ICD相關(guān)基因在所有四個隊列中的高危亞群中的表達同時降低（圖10A).每個免疫相關(guān)通路的激活在低危和高危人群中是不同的。高風(fēng)險亞型的特點是相關(guān)免疫途徑的激活減少，有21條通路在四個隊列的兩個亞群中同時顯示出統(tǒng)計學(xué)差異（圖10B).6個ICD相關(guān)基因（CD8a，PRF1，IFNg，CXCR3，TNF，CD8b）在四個隊列中始終與風(fēng)險評分呈中度負相關(guān)（圖10C–F)，21條不同的免疫相關(guān)通路中的20條與四個隊列中的風(fēng)險評分呈中度負相關(guān)（圖10G–J).
七、基于ICDRS的黑色素瘤免疫治療反應(yīng)及潛在藥物預(yù)測
1、高危亞人群具有較低的IPS，可能具有更差的免疫治療反應(yīng)（圖12A-C).
2、參考四個隊列中潛在藥物的各自預(yù)測，作用于上調(diào)的靶標DEG的31種藥物如下：阿西替尼、布利凡尼、西地拉尼、華蟾素、達沙替尼、多維替尼，ENMD-2076，GTP-14564，Hg-6-64-01，伊馬替尼，利尼凡尼，馬西替尼，米哚妥林，莫特凡尼，尼洛替尼（Nilotinib），奧利司他（Orlistat），蒂沃扎尼卜。（圖12D–G）
研究總結(jié)：本研究中，基于ICD相關(guān)基因的表達，成功地將TCGA-黑色素瘤樣本分為兩個亞型，并基于兩個亞型之間的DEG開發(fā)了涉及3個基因的預(yù)后ICDRS；在訓(xùn)練隊列、內(nèi)部驗證隊列和外部驗證隊列中，ICDRS顯示出良好的診斷價值，并與不同的腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)。因此，基于三種ICD依賴性DEG表達的ICDRs可用于判斷黑色素瘤的預(yù)后、M1/M2巨噬細胞的浸潤、ICGs和ICD相關(guān)基因的表達水平以及免疫相關(guān)通路的功能。這將有助于定制黑色素瘤治療的患者分類。
