??? 2022年10月26日，岳峰/鄭弘在《nature》雜志上發(fā)表題為 Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukemia [1] 的文章。該研究從各方面比較了AML病人與健康人體內(nèi)CD34+造血干祖細(xì)胞的3D基因組結(jié)構(gòu)。其重要發(fā)現(xiàn)包括：
一、整體3D基因組結(jié)構(gòu)的差異
????該研究發(fā)現(xiàn)，病人的造血細(xì)胞，其三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著的改變。重要的是，病人的3Dgenome 數(shù)據(jù)可以根據(jù)AML的突變分型進(jìn)行聚類(lèi)。通過(guò)計(jì)算PC1指數(shù)進(jìn)行樣本間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，相關(guān)性較高的病人具有類(lèi)似的突變特征(圖1C)。
????隨后科學(xué)家對(duì)更加精細(xì)的3D loop結(jié)構(gòu)進(jìn)行了計(jì)算與聚類(lèi)，發(fā)現(xiàn)病人基因組的 loop 結(jié)構(gòu)同樣可以根據(jù)疾病的突變亞型進(jìn)行聚類(lèi)(圖1F)。
????這些結(jié)果表明3D genome的數(shù)據(jù)與白血病突變亞型具有很好的相關(guān)性，這表明3D genome 的數(shù)據(jù)在某種程度上可以指示疾病的分型。
圖1
二、結(jié)構(gòu)變異產(chǎn)生的染色質(zhì)異常互作導(dǎo)致基因表達(dá)異常
????白血病是具有典型的基因組結(jié)構(gòu)變異的疾病，諸如 t(12;21)、t(8,21)、t(9;22)等易位。這種結(jié)構(gòu)變異可能會(huì)將其他區(qū)域的增強(qiáng)子劫持到原癌基因附近，引起原癌基因激活；或是將其他區(qū)域的沉默子劫持到抑癌基因附近，引起抑癌基因失活，產(chǎn)生癌變細(xì)胞。
????在該研究中，作者鑒定了由結(jié)構(gòu)變異產(chǎn)生的增強(qiáng)子劫持及3D loop在其中的作用。在病人體內(nèi)的造血細(xì)胞中，由于病人基因組發(fā)生了易位、倒位等突變，一些癌基因邊上多了一些本不屬于這里的增強(qiáng)子，但這個(gè)增強(qiáng)子本身不會(huì)發(fā)揮作用，而一旦這個(gè)增強(qiáng)子通過(guò)3D?loop結(jié)構(gòu)與啟動(dòng)子產(chǎn)生新的連接（這種互作稱(chēng)之為 neo-loop），就會(huì)導(dǎo)致癌基因的激活（圖2）。在一些白血病相關(guān)的重要基因上，如Myc基因上，就存在這種具有neo-loop的增強(qiáng)子劫持。
????此外文章還鑒定了與增強(qiáng)子劫持相對(duì)應(yīng)的沉默子劫持，并驗(yàn)證了其功能。與增強(qiáng)子劫持一致，被劫持的沉默子也需要通過(guò)3D loop互作，才能對(duì)基因發(fā)揮沉默功能。
圖2
三、降低甲基化水平可以消除neo-loop
??? loop 的形成依賴(lài)于cohesin 蛋白在DNA鏈上的滑動(dòng)擠出，當(dāng)cohesin蛋白與結(jié)合在DNA上的CTCF蛋白相遇，loop將被錨定，不再擴(kuò)大擠出。實(shí)際上，許多DNA加合物都會(huì)對(duì)loop擠出造成一定的阻礙，DNA甲基化是其中之一。在癌癥病人中，DNA甲基化水平普遍升高，因此文章作者利用白血病細(xì)胞系進(jìn)行了甲基化敲低實(shí)驗(yàn)，甲基化敲低之后，一些白血病特異性的neo-loop消失了。同時(shí)作者進(jìn)行了低甲基化藥物處理實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)藥物處理后的細(xì)胞，其白血病特異性neo-loop 也明顯地減少，同時(shí)這種處理對(duì)于正常細(xì)胞中的loop影響較?。▓D3）。
圖3
????以上結(jié)果揭示了3D基因組結(jié)構(gòu)在白血病基因異常表達(dá)中的必要性，同時(shí)作者針對(duì) 3D genome 特征進(jìn)行了新的甲基化輔助治療方案的試驗(yàn)。這無(wú)疑為白血病的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了新的方向。
????在目前的白血病治療中，遺傳學(xué)與分子生物學(xué)特征已然成為疾病診斷的重要參考因素。由于疾病特異性的?neo-loop 對(duì)于基因的異常表達(dá)具有必要性，neo-loop 的鑒定也許會(huì)為白血病的精確診斷與治療帶來(lái)幫助，未來(lái)也許能夠通過(guò)消除這些異常的 neo-loop，從而改善白血病的治療與預(yù)后。
[1]?Xu J, Song F, Lyu H, et al. Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia.?Nature. 2022;611(7935):387-398. doi:10.1038/s41586-022-05365-x
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