原創(chuàng) 2017-09-15 極養(yǎng)·快訊 極養(yǎng)智庫(kù)
引言
腸道菌群是近幾年的熱門話題。有研究表明腸道菌群能夠影響人類的健康、行為，甚至腦部神經(jīng)。隨著研究人員對(duì)腸腦軸的研究深入，腸道內(nèi)小小的微生物影響人類大腦的機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)。研究結(jié)果甚至能解釋部分腦部神經(jīng)類疾病的發(fā)病機(jī)理。
腸道微生物
在成人人體內(nèi)大約生存著100萬(wàn)億微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲(chóng)等，主要為細(xì)菌，有100余種。人體中80%的細(xì)菌都生存在腸道中，構(gòu)成了人體的腸道菌群[1]。
腸道菌群中最常見(jiàn)的菌種有10余種：
菌數(shù)最多的菌種：類桿菌、優(yōu)（真）桿菌、消化球菌、雙歧桿菌；
菌數(shù)較少的菌種：大腸桿菌、腸球菌、乳桿菌、韋榮小球菌；
菌數(shù)最少的菌種：葡萄球菌、魏氏梭菌（產(chǎn)氣莢膜桿菌）、變形桿菌、假單孢桿菌、克雷伯菌、白色念珠菌、酵母菌。
腸道菌群的主要作用包括：
產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs），SCFAs對(duì)維持大腸的正常功能和結(jié)腸上皮細(xì)胞的形態(tài)和功能具有重要作用；
影響能量物質(zhì)的消化、吸收及代謝；
合成維生素；
促進(jìn)礦物質(zhì)的吸收；
生命早期的腸道菌群形成可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)的成熟；
解毒、清理腸道內(nèi)環(huán)境；
增強(qiáng)免疫力，抑制有害微生物的生長(zhǎng)等。
腸道微生物與微生物腸腦軸
大腦與腸道菌群相互影響的現(xiàn)象直到近幾年才被研究人員注意到，而且是通過(guò)緊急公共健康事件引起人們注意的。在2000年加拿大發(fā)生的一次洪水中，人們的飲用水受到了細(xì)菌污染。此次事故的部分感染者在接下來(lái)的幾年中出現(xiàn)了腸易激綜合征（IBS），研究人員發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁是連續(xù)性IBS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從那之后研究人員開(kāi)始研究大腦與腸道菌群之間的相互關(guān)系[1]。
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腸易激綜合征（IBS）是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和（或）大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，但是缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。典型癥狀是與排便異常相關(guān)的腹痛、腹脹，根據(jù)主要癥狀分為：腹瀉主導(dǎo)型；便秘主導(dǎo)型；腹瀉便秘交替型。精神、飲食、寒冷等因素可誘使癥狀復(fù)發(fā)或加重。
微生物腸腦軸（microbiota--gut-brain axis）由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)（包括下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸）、自主交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)（包括腸神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)），以及腸道菌群及其代謝產(chǎn)物組成。經(jīng)過(guò)十幾年的研究，人們慢慢了解了腸道菌群作為微生物腸腦軸的一部分，與大腦之間相互影響的一些機(jī)制。腸道微生物通過(guò)生成神經(jīng)遞質(zhì)（例如：氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素和多巴胺）和影響免疫系統(tǒng)的激活，以及生成代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸（SCFA）具有神經(jīng)刺激性）來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腸道菌群與大腦也有其它的交流通路，例如迷走神經(jīng)通路和調(diào)節(jié)關(guān)鍵的膳食氨基酸（如作為合成神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺底物的色氨酸）（圖1）[2]。
腸道菌群失調(diào)與腦神經(jīng)異常疾病
研究表明，腸道菌群在抑郁、自閉癥、中風(fēng)、帕金森病及阿爾茲海默癥等疾病中起重要作用（圖2）[2-5]。雖然疾病機(jī)制尚未明確，但疾病患者及動(dòng)物模型中均存在菌群失調(diào)。實(shí)驗(yàn)表明，在動(dòng)物模型中移除或改變腸道菌群，可影響中樞病理學(xué)以及行為缺損的嚴(yán)重程度[2]。正如上述的大腦與腸道菌群的溝通機(jī)制，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs等代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)免疫信號(hào)，并通過(guò)交感神經(jīng)將信號(hào)傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因?yàn)槲⑸锬c腦軸的存在，腸道菌群的失調(diào)也會(huì)影響腦部健康的各個(gè)方面。研究人員希望對(duì)微生物腸腦軸的進(jìn)一步研究，之后可通過(guò)益生菌、益生元、飲食干預(yù)等手段靶向調(diào)解腸道菌群，探究另一種治療情緒障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙及退行性疾病的策略。
腸道菌群與腦神經(jīng)發(fā)育
嬰兒時(shí)期的神經(jīng)代謝物質(zhì)變化可影響腦部的發(fā)育，由于微生物腸腦軸的關(guān)系，嬰兒時(shí)期的腸道微生物生長(zhǎng)也在一定程度上影響腦神經(jīng)發(fā)育。在最近的一項(xiàng)研究中[5]，研究人員為了探究腸道微生物如何影響腦部發(fā)育，選用了與人類生理、免疫系統(tǒng)功能、飲食結(jié)構(gòu)和疾病發(fā)作最為接近的豬作為研究對(duì)象。在確保攝入足夠初乳的兩天后，經(jīng)過(guò)自然生產(chǎn)的小豬仔開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)條件下人工喂養(yǎng)30天，在實(shí)驗(yàn)的第31天采集豬仔的大腦、血液及糞便樣本。該研究的主要目的有三個(gè)：
-- 研究糞菌與大腦代謝物的關(guān)系；
-- 研究糞菌與血清/結(jié)腸生物標(biāo)志物的關(guān)系；
-- 通過(guò)中介效應(yīng)模型研究哪個(gè)血清生物標(biāo)志物中介導(dǎo)著糞菌和大腦代謝物之間的關(guān)聯(lián)。
這是第一個(gè)應(yīng)用多模型方式探究微生物腸腦軸機(jī)制的研究。
第一步? 糞菌與大腦代謝物的關(guān)系
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：
多形桿狀菌（Bacteroides）和梭狀芽孢桿菌（Clostridium XIVb）與腦肌醇（mI）（腦神經(jīng)發(fā)育中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和前髓鞘化的標(biāo)志物）呈正相關(guān)；
多形桿狀菌（Bacteroides）和大腦中肌酸+磷酸肌酸（Cr+PCr，能量代謝的標(biāo)志物）呈正相關(guān)；
瘤胃球菌（Ruminococcus）與N-乙酰天門冬氨酸（N–acetylaspartate，NAA，神經(jīng)健康的標(biāo)志物）呈負(fù)相關(guān)，但Butyricimonas菌則與之呈正相關(guān)。
隨著腦部的發(fā)育，大腦代謝產(chǎn)物的濃度也在不斷變化，而上述結(jié)果顯示，不同微生物在腸道的定植也與大腦發(fā)育存在密切關(guān)聯(lián)。腸道微生物的失衡已經(jīng)被證實(shí)與人類及動(dòng)物的行為變化有關(guān)，而大腦代謝物很可能就是二者關(guān)聯(lián)的重要一環(huán)！
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NAA是神經(jīng)元損傷嚴(yán)重程度的一項(xiàng)生化指標(biāo)。卒中后缺血腦組織NAA下降表明神經(jīng)元代謝紊亂。現(xiàn)已證實(shí)，NAA和乳酸對(duì)卒中后缺血半暗帶的判定，對(duì)急性卒中的治療和預(yù)后的判斷均有重要意義。功能磁共振，尤其是磁共振波譜分析（magneticresonancespectroscopy，MRS）技術(shù),可無(wú)創(chuàng)性提供腦組織的代謝變化。檢測(cè)NAA能進(jìn)一步了解卒中后的病理生理學(xué)改變。目前,對(duì)NAA的研究多集中在卒中后的代謝變化等方面。
第二步? 糞菌與血清/結(jié)腸生物標(biāo)志物（Serum/Colonic Biomarkers）的關(guān)系
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：
多形桿狀菌（Bacteroides）與血清5-羥色胺呈正相關(guān)；
而瘤胃球菌（Ruminococcus）與血清5-羥色胺和皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)。
之前也有研究表明，5-羥色胺和皮質(zhì)醇的釋放可受菌株的影響，但這項(xiàng)研究首次揭露了具體的菌種。另有研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者的5-羥色胺和皮質(zhì)醇都有異常，多形桿狀菌（Bacteroides）和瘤胃球菌（Ruminococcus）的水平都有改變。這些發(fā)現(xiàn)的不謀而合，讓我們不禁會(huì)將這些菌群與自閉癥聯(lián)系起來(lái)！
第三步 瘤胃球菌通過(guò)皮質(zhì)醇間接影響大腦NAA
中介效應(yīng)模型結(jié)果表明，皮質(zhì)醇作為中介聯(lián)系著瘤胃球菌（Ruminococcus）和大腦NAA。盡管之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，瘤胃球菌（Ruminococcus）、皮質(zhì)醇和NAA都各自對(duì)自閉癥有影響，但是這是首個(gè)研究發(fā)現(xiàn)它們之間的關(guān)系。首先，較高數(shù)量的瘤胃球菌預(yù)示著低濃度的NAA。其次，較高數(shù)量的瘤胃球菌預(yù)示著較低濃度的皮質(zhì)醇。最后，血清皮質(zhì)醇通過(guò)間接路徑作為中間介質(zhì)關(guān)聯(lián)著糞瘤胃球菌和大腦中的NAA（圖3）。值得一提的是，已有研究顯示，血清皮質(zhì)醇、糞瘤胃球菌和NAA與自閉癥之間存在關(guān)聯(lián)，那么上述這些關(guān)聯(lián)是不是對(duì)于自閉癥有一定的啟示呢？
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中介效應(yīng)分析（mediation effect analysis）：在許多領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，因?yàn)樗梢苑治鲎兞恐g影響的過(guò)程和機(jī)制，相對(duì)于回歸分析，可以得到比較深入的結(jié)果。雖然中介分析不能肯定地說(shuō)“證實(shí)”了什么，但可以幫助我們支持某種理論而排除其競(jìng)爭(zhēng)的理論。
首先，糞瘤胃球菌與大腦中NAA濃度呈負(fù)相關(guān)（路徑A）。其次，糞瘤胃球菌與血清皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)（路徑B）。最后，血清皮質(zhì)醇的中介效應(yīng)被評(píng)估。評(píng)估結(jié)果表明間接效果是顯著的（糞瘤胃球菌通過(guò)血清皮質(zhì)醇對(duì)大腦中NAA的影響；路徑B×C），直接效果（路徑A'）是不顯著的。所以，血清皮質(zhì)醇作為介質(zhì)聯(lián)系著糞瘤胃球菌和大腦中的NAA[5]。
綜上所述，這一項(xiàng)研究為今后研究腸腦軸對(duì)自閉癥患者的影響打下基礎(chǔ)，可能有助于發(fā)現(xiàn)更有針對(duì)性的自閉癥治療方法。通過(guò)對(duì)豬模型的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)了伴隨著生命早期成長(zhǎng)的腸道菌群對(duì)大腦發(fā)育的影響，對(duì)于腦神經(jīng)疾病的機(jī)理研究和治療策略都有潛在的重要意義！
■■? 極養(yǎng)觀點(diǎn)
腸道菌群是人體所必需，其對(duì)于消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等的重要作用已經(jīng)得到了廣泛關(guān)注；尤其是微生物腸腦軸概念提出，更是凸顯了腸道菌群對(duì)于腸腦軸的影響。
因?yàn)槲⑸锬c腦軸的存在，腸道菌群的失調(diào)也會(huì)影響腦部健康的各個(gè)方面。研究表明腸道菌群在抑郁、自閉癥、中風(fēng)、帕金森病及阿爾茲海默癥等疾病中起重要作用。
通過(guò)對(duì)豬模型的逐步研究，研究人員發(fā)現(xiàn)了特定腸道菌群與大腦代謝物和血清/結(jié)腸生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性，尤其是，NAA與瘤胃球菌呈負(fù)相關(guān)，而瘤胃球菌與血清5-羥色胺和皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步的中介效應(yīng)模型分析揭露，腸道瘤胃球菌可通過(guò)血液中的皮質(zhì)醇間接影響大腦NAA！
上述機(jī)理中涉及的NAA、瘤胃球菌、血清皮質(zhì)醇等均已被證實(shí)與自閉癥有關(guān)，因此上述機(jī)理的提出，有利于為自閉癥的研究和干預(yù)提供新的思路。
研究人員希望對(duì)微生物腸腦軸的進(jìn)一步研究，之后可通過(guò)益生菌、益生元、飲食干預(yù)等手段靶向調(diào)解腸道菌群，探究一種新的治療情緒障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙及退行性疾病的方案。
■■ 參考文獻(xiàn)
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