本文是《新冠致病病理》的第三篇。正文部分約6300字，但非常重要，值得您花半個(gè)小時(shí)認(rèn)真讀完。系列專題初步計(jì)劃有如下板塊，未來(lái)隨著新的研究出現(xiàn)，作者會(huì)不斷追蹤更新本系列。希望看已發(fā)布文章的朋友請(qǐng)觀看合集：點(diǎn)擊“正分子”頭像->“正分子主頁(yè)”->合集->新冠病理學(xué)->收藏

（1）新冠病毒通過(guò)多種途徑感染免疫細(xì)胞，抑制免疫系統(tǒng)，引發(fā)重復(fù)感染、其他疾病感染、癌癥爆發(fā)等；【已發(fā)布，見(jiàn)合集】

（2）刺突蛋白上有多處氨基酸片段（多肽）被鑒定為人類多種蛋白分子模擬物，可誘發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致宿主各種自體免疫疾病、癌癥等；【已發(fā)布，見(jiàn)合集】

（3）刺突蛋白部分氨基酸片段上有7個(gè)位點(diǎn)與 12 種致病菌中發(fā)現(xiàn)的 54 個(gè)蛋白質(zhì)序列具有分子相似性,可引發(fā)人體細(xì)胞因子風(fēng)暴，并誘導(dǎo)多種長(zhǎng)期副作用。【本文】

（4）新冠病毒攻擊和劫持細(xì)胞線粒體，造成線粒體功能障礙，導(dǎo)致疲勞，無(wú)力，酸痛，癌癥，肺纖維化，自主神經(jīng)功能障礙等

（5）新冠病毒改變?nèi)梭w鐵穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致高鐵蛋白血癥、鐵死亡、自由基風(fēng)暴、代謝障礙等

（6）新冠病毒攻擊甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺功能失調(diào)，引發(fā)疲勞、腦霧、高膽固醇、味覺(jué)嗅覺(jué)喪失、聽(tīng)力喪失、糖尿病和胰島素抵抗、視力障礙

（7）新冠病毒導(dǎo)致色氨酸/犬尿氨酸代謝途徑失調(diào)，導(dǎo)致疲勞綜合癥、腦霧、記憶力減退、認(rèn)知障礙、失眠等癥狀

（8）新冠病毒破壞人體鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致心臟、血管、關(guān)節(jié)、肌肉組織鈣化；引發(fā)心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、低血鈣癥、骨質(zhì)疏松癥等

（9）新冠病毒感染造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，引發(fā)貧血，白血病，卟啉癥、鐵代謝失調(diào)等

（10）病毒通過(guò)CD147受體感染紅細(xì)胞、腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致血栓型微血管?。ㄗ像埃?，溶血、急性腎損傷、血管損傷、幻痛、嗅覺(jué)喪失、疲勞、記憶力減退等

（11）刺突蛋白導(dǎo)致全身內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)多器官炎癥、纖維化、臨床表現(xiàn)為低燒、導(dǎo)致微血管損傷、血栓、水腫、肺結(jié)節(jié)（纖維化）等

（12）刺突蛋白誘發(fā)淀粉樣變性，會(huì)導(dǎo)致多器官受累，引發(fā)I型糖尿病、心源性猝死、阿滋海默癥、瘋牛病等

（13）病毒的GP120 蛋白片段誘導(dǎo)的免疫缺陷和致癌性

（14）疫苗反復(fù)注射，產(chǎn)生大量的非中和抗體IgG4, 導(dǎo)致各種IgG相關(guān)病癥（主要為自體免疫?。?/span>和全身器官纖維化

（15）刺突蛋白誘導(dǎo)端粒縮短、表觀遺傳改變、核糖體翻譯蛋白質(zhì)錯(cuò)誤等遺傳故障，從而使細(xì)胞功能分化失靈，人體超加速衰老

……

刺突蛋白中奇怪的致病細(xì)菌蛋白質(zhì)片段

2021年7月，發(fā)表在《免疫生物學(xué)》的一篇題為《SARS-CoV-2 刺突 RBD 中的抗原位點(diǎn)顯示出與致病抗原決定簇的分子相似性，并含有用于疫苗開發(fā)的肽》的論文報(bào)道:

“我們采用了一種綜合方法來(lái)預(yù)測(cè) SARS-CoV-2 刺突受體結(jié)合域中的抗原位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)了九個(gè)潛在的抗原位點(diǎn)。這些抗原位點(diǎn)的長(zhǎng)度從4個(gè)氨基酸到23個(gè)氨基酸不等。然后評(píng)估預(yù)測(cè)的抗原位點(diǎn)與不同生物體中其他已知抗原的可能分子相似性。在九個(gè)位點(diǎn)中，七個(gè)位點(diǎn)與 12 種致病菌（結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、炭疽桿菌、伯氏疏螺旋體、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、幽門螺桿菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、霍亂弧菌和鼠疫耶爾森氏菌）、兩種瘧疾寄生蟲（惡性瘧原蟲和諾氏瘧原蟲）和甲型流感病毒中發(fā)現(xiàn)的 54 個(gè)抗原決定簇具有分子相似性。”【1】

這是在刺突蛋白中發(fā)現(xiàn)的和細(xì)菌蛋白具有相似性的部分序列，篇幅關(guān)系未完全展示

在正式分析之前，還是先請(qǐng)讀者做一道簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)題。已知包括人類、細(xì)菌在內(nèi)的所有生物蛋白質(zhì)都是由21種氨基酸構(gòu)成的。請(qǐng)問(wèn)一個(gè)自然隨機(jī)進(jìn)化的病毒，它具有7段和其他細(xì)菌類似的多肽基序（簡(jiǎn)化處理，假設(shè)平均每段基序的長(zhǎng)度為6個(gè)氨基酸長(zhǎng)度）的概率有多大呢？對(duì)這個(gè)問(wèn)題沒(méi)有概念的同學(xué)可以回去找找我的上一篇文章《新冠病理（2）：病毒是如何誘導(dǎo)自體免疫疾病和癌癥的》。

我比較好奇的是怎么一個(gè)益生菌都沒(méi)有? 這個(gè)病毒還挺懂得同流合污、狼狽為奸的嘛。

另外順便插播一個(gè)小彩蛋：

“冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并感染它們的能力是由于它們能夠通過(guò)其刺突糖蛋白受體結(jié)合域中存在的RGD 基序（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸蛋白質(zhì)序列，稱為RGD基序）與宿主細(xì)胞受體蛋白（如整合素等）建立牢固的附著（Dakal，2020，Li等，2005）。RGD 基序因其卓越的細(xì)胞粘附特性而在細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞治療和組織工程領(lǐng)域廣為人知。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如纖連蛋白和層粘連蛋白，具有 RGD 基序，經(jīng)常包被到生物材料（培養(yǎng)皿、T 形瓶）的表面，以促進(jìn)人體細(xì)胞粘附到生物材料的表面?！薄?/span>2】

“SARS-CoV-2在其受體結(jié)合域 (RBD) 中包含一個(gè) RGD 基序，而該基序在所有其他先前已知的 SARS-CoV 中都不存在。RGD 基序因其在細(xì)胞附著和細(xì)胞粘附中的作用而廣為人知。我的假設(shè)是 SARS-CoV-2 可能（通過(guò) RGD）利用在肺和所有其他重要器官中高表達(dá)的整合素來(lái)入侵宿主細(xì)胞”【2】

這會(huì)導(dǎo)致什么？

“……預(yù)計(jì)有三個(gè)方面的影響：1) 人體免疫系統(tǒng)將識(shí)別并激活免疫細(xì)胞并觸發(fā)對(duì) SARS-CoV-2 感染的反應(yīng)，其方式與抗原決定簇在被這 15 種病原體感染后可能引起的反應(yīng)類似，2) 病理生理學(xué)結(jié)果和臨床結(jié)果在 COVID-19 患者中觀察到的癥狀預(yù)計(jì)與感染這十五種微生物中任何一種的任何患者的癥狀相似（Huang 等人，2020 年；Qiu 等人，2020 年；Wang 等人，2020 年） , 和 3) SARS-CoV-2 感染（由于獨(dú)特的抗原特征）預(yù)計(jì)具有復(fù)雜的病因?qū)W和多種病理生理學(xué)特征（癥狀），也可能是多器官衰竭。”【1】

讓我們來(lái)解釋一下。只是一小段十來(lái)個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)序列。然而，這一段致病菌的殘基構(gòu)成的抗原，卻能夠強(qiáng)烈地刺激和誤導(dǎo)免疫系統(tǒng)。這種抗原，被稱為“超級(jí)抗原”。迄今為止，人類所知的超級(jí)抗原有25種，金黃色葡萄球菌( S. aureus ) 和化膿性鏈球菌(S. pyogenes)是超級(jí)抗原的兩大家族，僅僅一個(gè)金黃葡萄球菌，就能產(chǎn)生十幾種超級(jí)抗原。【3】

在上一篇文章《新冠病理（2）：病毒是如何誘導(dǎo)自體免疫疾病和癌癥的》，我給大家科普了后天免疫系統(tǒng)是如何運(yùn)作的：樹突細(xì)胞吞噬病毒->撕裂成碎片多肽->放入 MHC II分子中并浮現(xiàn)于細(xì)胞表面，呈遞給T輔助細(xì)胞-> 抗原和T輔助細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合成功，T細(xì)胞被激活。這個(gè)過(guò)程中，只有大約 0.001% 到 0.01% 的 T 細(xì)胞被激活。這是正常的后天免疫反應(yīng)。

但是超級(jí)抗原啟動(dòng)了一個(gè)完全不同的過(guò)程。超抗原不被抗原呈遞細(xì)胞處理。相反，它們能直接結(jié)合到 MHC-II 的外部。同時(shí)，超抗原上的另一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與 TCR 的 Vβ 亞基相互作用。通過(guò)橋接 TCR 和 MHC-II，超級(jí)抗原使這些復(fù)合物相互接觸的時(shí)間比正常情況下長(zhǎng)得多。與正常的抗原特異性免疫反應(yīng)相比，它的特異性也較低。由于大部分 T 細(xì)胞在其受體中具有 Vβ亞基，因此當(dāng)超抗原將它們連接到 MHC-II 時(shí)，大約 20% 的 T 細(xì)胞可以被激活?！?/span>4】

然后，整個(gè)免疫系統(tǒng)就開始?xì)偭耍?/span>不是大家在網(wǎng)上看到發(fā)燒渾身冒白霧的那種表面殺瘋，是真正的殺瘋。這些活化的T細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素2（IL-2）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）。這就是人人聞之喪膽的細(xì)胞因子風(fēng)暴，也是為何新冠病毒的早期致死率如此之高的原因之一?！?】

當(dāng)然文章作者也指出，他根據(jù)新冠病毒攜帶的基序判斷，“分枝桿菌和瘧原蟲抗原表明抗瘧疾和抗結(jié)核藥物和疫苗可能是COVID-19 的良好治療選擇。除此之外，抗麻風(fēng)病、抗萊姆病、抗鼠疫、抗炭疽藥物/疫苗等也有望對(duì) COVID-19 治療有益。此外，預(yù)計(jì)先前免疫/接種疫苗或有瘧疾、肺結(jié)核或其他由 15 種微生物引起的疾病病史的個(gè)體將對(duì) SARS-CoV-2 感染表現(xiàn)出相當(dāng)程度的抵抗力?？赡艿慕忉屖牵捎谙嗨频目乖禺愋院痛嬖?，微生物先前產(chǎn)生的記憶 B 或 T 細(xì)胞”【1】——事實(shí)驗(yàn)證了作者的猜測(cè)：抗瘧疾的藥物羥氯喹和伊維菌素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素比如阿奇霉素、紅霉素等對(duì)于COVID-19都具有比較好的治療效果。【5】

文章的觀點(diǎn)還得到了幾篇其他論文的支持，這里僅把論文主要觀點(diǎn)和標(biāo)題列出來(lái)，有興趣的朋友可以自行查證。

“我們假設(shè) COVID-19 的嚴(yán)重病例可能是由于存在病毒超級(jí)抗原。嚴(yán)重感染患者的一些變化類似于中毒性休克。”——《超級(jí)抗原是嚴(yán)重 COVID-19 中細(xì)胞因子風(fēng)暴和病毒性敗血癥的原因嗎？觀察和假設(shè)》，2020年4月，發(fā)表于《斯堪的納維亞免疫學(xué)雜志》。【6】

“值得注意的是，包含 SARS-CoV-2 特有插入片段的約 20 個(gè)氨基酸基序具有與SEB毒素（Staphylococcal enterotoxin B，金黃葡萄球菌腸毒素）高度相似的序列和結(jié)構(gòu)特征”——《SARS-CoV-2 刺突特有的插入物的超級(jí)抗原特性由過(guò)度炎癥患者的傾斜 TCR 庫(kù)支持》， 2020年10月發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》【7】

“應(yīng)該注意的是，SARS-CoV-2 中的一種超抗原樣基序是獨(dú)一無(wú)二的，在任何其他 SARS 或地方性冠狀病毒中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)”——《超級(jí)抗原和 SARS-CoV-2》，2022年4月發(fā)表于《病原體》雜志，【8】

整個(gè)事情就到此為止，隨著Covid患者急性期的結(jié)束而結(jié)束了嗎？那些因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴逝去的人們安息吧，活下來(lái)的人可以好好生活了嗎？你想多了。當(dāng)你從Covid感染的高燒和疼痛中恢復(fù)，一切才剛剛開始。

高炎癥反應(yīng)拉升IL-6，推動(dòng)一系列不良下游生化反應(yīng)

Covid感染會(huì)導(dǎo)致比普通感冒水平高的多的炎癥反應(yīng)，而這種炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物是高水平的白細(xì)胞介素IL-6，一種白細(xì)胞分泌的小分子蛋白，一種白細(xì)胞間用來(lái)進(jìn)行細(xì)胞間通信的炎性標(biāo)志物。

白細(xì)胞介素-6，IL-6 分子模型

正常健康人的IL-6：4.63-5.74pg/ml 【9】。在中度癥狀 Covid-19患者中可達(dá)30-50 pg/ml,重癥患者可以達(dá)到100-500pg/ml?！?/span>10】在一些臨床研究中，研究者把IL-6的指標(biāo)作為判斷Covid輕中重癥的核心區(qū)分指標(biāo)，他們認(rèn)為IL-6超過(guò)35pg/ml就可能有生命危險(xiǎn)。【11】拜超級(jí)抗原所賜，Covid-19的炎癥程度和IL-6水平也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通的病毒和細(xì)菌感染。

因此，這也是為什么托珠單抗（一種針對(duì)IL-6的單克隆抗體，能夠有效引導(dǎo)白細(xì)胞吃掉IL-6，從而導(dǎo)致IL-6水平下降）是Covid-19重癥患者的高效靈藥。

糟糕的是，由于人類免疫系統(tǒng)的一些缺陷，急性期結(jié)束之后IL-6并不完全能恢復(fù)到正常水平，而且峰值越高，后期恢復(fù)越差。這會(huì)導(dǎo)致人體進(jìn)入到慢性炎癥狀態(tài)。因?yàn)樯?/span>后不能恢復(fù)正常的IL-6水平，Covid-19患者會(huì)有一系列嚴(yán)重影響：【12】

IL-6升高對(duì)下游的生化影響

首先，炎癥初期局部病灶合成IL-6后，通過(guò)血流進(jìn)入肝臟，迅速誘導(dǎo)廣泛的急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白 A (SAA)、纖維蛋白原、觸珠蛋白和α1-抗胰凝乳蛋白酶（海因里希等人，1990 年）。當(dāng)高濃度的 SAA 持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，它會(huì)通過(guò)淀粉樣蛋白 A 淀粉樣變性的產(chǎn)生導(dǎo)致多種慢性炎癥性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥 ( Gillmore et al. 2001 )。這導(dǎo)致淀粉樣原纖維沉積，各種器官進(jìn)行性惡化。【12】新冠病毒還以其他的幾種機(jī)制促進(jìn)淀粉樣原纖維沉積，我們會(huì)在后面的文章專門分析。

其次，IL-6 還通過(guò)降低鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平影響血清鐵調(diào)節(jié)。IL-6 誘導(dǎo)鐵調(diào)素的產(chǎn)生，從而阻斷鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ferroportin 1 對(duì)腸道的作用，從而降低血清鐵水平（Nemeth 等人。2004 年）。這意味著與慢性炎癥相關(guān)的低鐵血癥和貧血，但同時(shí)大量游離鐵又會(huì)引發(fā)不受控的芬頓反應(yīng),產(chǎn)生大量自由基從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡（Ferroptosis）。鐵死亡又會(huì)觸發(fā)一系列的連鎖反應(yīng)【12】這條病理路徑也對(duì)人體產(chǎn)生全身性、多器官影響。新冠病毒還以其他的幾種機(jī)制促進(jìn)鐵穩(wěn)態(tài)失衡，這條病理路徑我們后面也會(huì)詳細(xì)展開。

然后，高水平的IL-6會(huì)刺激吲哚胺 2,3-雙加氧酶 (IDO)大量產(chǎn)生，而IDO是人體最重要的代謝途徑之一色氨酸-犬尿氨酸代謝的重要催化劑，這條代謝途徑是無(wú)數(shù)疾病和藥理開發(fā)的靶點(diǎn)。它的失調(diào)將帶來(lái)失眠、抑郁、神經(jīng)病變、疲勞、免疫系統(tǒng)失調(diào)、記憶力減退、認(rèn)知障礙等等癥狀。【12】我們后面會(huì)用一篇專門的文章來(lái)講這條病理和治療方案。

IL-6 上升還會(huì)帶來(lái)鋅耗竭、骨質(zhì)疏松癥等等其他小的癥狀，【12】這里我們就不展開了。IL-6能夠影響這么多的人體生理，這也是為什么我們感覺(jué)大病一場(chǎng)之后身體會(huì)有各種毛病和虛弱，久久不能恢復(fù)的重要原因之一。

IL-6和Th17的升高誘導(dǎo)無(wú)數(shù)慢性疾病

本篇重點(diǎn)講講IL-6和Th17慢性升高對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)乃至全身帶來(lái)的不良影響。

在上圖中，有一條非常重要的生化途徑，就是IL-6會(huì)促使CD4+ T輔助細(xì)胞向Th17（T輔助細(xì)胞17表型）表型進(jìn)行分化。

前文我們分析了新冠病毒模擬了12種致病菌和兩種瘧原蟲的分子片段，但是超級(jí)抗原只有金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌兩種。那么，還有其他12種呢？是來(lái)湊一桌玩狼人殺的嗎？

你要這么想就大錯(cuò)而特錯(cuò)了，世界上沒(méi)有無(wú)緣無(wú)故的恨，也沒(méi)有無(wú)緣無(wú)故的愛(ài)，當(dāng)然也沒(méi)有無(wú)緣無(wú)故的基序插入。結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、炭疽桿菌、伯氏疏螺旋體、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、幽門螺桿菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、霍亂弧菌和鼠疫耶爾森氏菌、惡性瘧原蟲和諾氏瘧原蟲，都有什么共同點(diǎn)？

他們都能夠引發(fā)高水平的Th17——

“我們發(fā)現(xiàn)，與外周血相比，結(jié)核分枝桿菌特異性效應(yīng)和記憶 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞在氣道中產(chǎn)生 IFN-γ 的頻率要高得多，并且這些頻率在整個(gè)研究期間保持不變。結(jié)核分枝桿菌特異性 IL-17+ 和 IL-17+IFN-γ+ 雙陽(yáng)性 T 細(xì)胞存在于氣道中，但在外周基本上不存在，表明平衡的粘膜 Th1/Th17 反應(yīng)與 LTBI 相關(guān)?！薄?/span>肺結(jié)核分枝桿菌控制與表達(dá) CXCR3 和 CCR6 的抗原特異性 Th1 和 Th17 細(xì)胞募集相關(guān)》【13】

“Th17 細(xì)胞在麻風(fēng)反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。以前，我們?cè)鴪?bào)道過(guò) IL-23 參與 Th17 細(xì)胞分化。隨后，我們小組還表明，IL-6 在麻風(fēng)病反應(yīng)中與 TGF-β 一起誘導(dǎo) Th17 細(xì)胞分化”——《CD4 + T 細(xì)胞上升高的 IL-6R 促進(jìn) IL-6 驅(qū)動(dòng)的 T1R 麻風(fēng)病反應(yīng)患者的 Th17 細(xì)胞反應(yīng)》【14】

“Th17 細(xì)胞是宿主防御金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和Bacillus anthracis炭疽桿菌等病原體的重要參與者”——《人類 Th17 細(xì)胞新型分子標(biāo)志物的鑒定》【15】

“這是第一項(xiàng)描述先天免疫和 Th1/Th17 適應(yīng)性免疫在 BB 疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的研究。此外，先天性介質(zhì)在急性 BB 疾病中尤為重要，TNF-α與 BB 癥狀的演變有關(guān)。”（BB癥即Borrelia burgdorferi Disease，由伯氏疏螺旋體引發(fā)的疾病) ——《急性和恢復(fù)期巴西疏螺旋體病的先天性和 Th1/Th17 適應(yīng)性免疫》【16】

“在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的 A(H3N2) 流感和 PIV 中，主要的 Th17 細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞因子被上調(diào)。過(guò)量的 Th17 細(xì)胞因子可能與人類急性流感和 PIV 感染的發(fā)病機(jī)制和免疫控制有關(guān)，并可能預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度。”——《Th17 血清細(xì)胞因子與實(shí)驗(yàn)室確診呼吸道病毒感染的關(guān)系：一項(xiàng)初步研究》【17】

……

Th是T helper T輔助細(xì)胞的簡(jiǎn)寫，而17則是由它分泌的白介素-17來(lái)命名的。

如果在Pubmed上搜索“Th17”，你能得到22,203個(gè)結(jié)果。對(duì)于T輔助細(xì)胞的一個(gè)亞群來(lái)說(shuō)，這算是非常強(qiáng)的研究熱點(diǎn)了。實(shí)際上，Th17跟非常多的疾病都有關(guān)系，如果你遇到啥疑難病癥，你用“Th17 +疾病名”去搜索基本上都會(huì)有驚喜。

好了，讓我們來(lái)看看Th17 都和哪些疾病有關(guān)聯(lián)——

“這篇評(píng)論文章將簡(jiǎn)要總結(jié)將 Th17 細(xì)胞與認(rèn)知障礙相關(guān)的腦部疾病聯(lián)系起來(lái)的證據(jù)，包括多發(fā)性硬化癥 (MS)、缺血性腦損傷和阿爾茨海默病 (AD)。我們還將研究這些細(xì)胞進(jìn)入大腦并誘發(fā)腦損傷的機(jī)制，包括 IL-17 對(duì)腦細(xì)胞的直接影響以及通過(guò)破壞血腦屏障 (BBB)、神經(jīng)血管功能障礙和腸道-腦軸。”——《Th17 和認(rèn)知障礙：可能的作用機(jī)制》【18】

“失調(diào)的 IL-17 產(chǎn)生和信號(hào)已參與不同的自身免疫性疾病 ( Gaffen et al., 2014 )，但其機(jī)制尚未完全了解。最近，多項(xiàng)證據(jù)表明，阻斷對(duì) Th17 細(xì)胞分化和增殖至關(guān)重要的 IL-12 和 IL-23、IL-1 或 IL-6 的活性可有效治療炎癥性疾病，例如MS（多發(fā)性硬化癥）、IBD（炎癥性腸病）、RA（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎） 和牛皮癬?！?/span>——《Th17 和認(rèn)知障礙：可能的作用機(jī)制》【19】

“T 輔助細(xì)胞 17 型 (Th17) 細(xì)胞是一種重要的促炎性 CD4 + T 細(xì)胞亞群，分泌白細(xì)胞介素 17 (IL-17)，已參與 DM 的發(fā)展。最近有證據(jù)支持 Th17 細(xì)胞在1 型糖尿病(T1D) 病因?qū)W中的明確作用。此外，IL-17 已被證明在炎癥、胰島素抵抗和2 型糖尿病中起著至關(guān)重要的作用 (T2D)。”——《IL-17/Th17 細(xì)胞在 1 型和 2 型糖尿病中的潛在致病作用》【20】

“與 NAFL （非酒精性脂肪肝）相比，NASH（非酒精性脂肪性肝炎，早期肝硬化）中的 Th17/rTreg 和 Th2/rTreg 比率顯著增加。…總之，我們的數(shù)據(jù)表明，與健康對(duì)照組相比，NAFL 患者的免疫細(xì)胞譜發(fā)生了變化。NAFL 向 NASH 進(jìn)展的標(biāo)志是肝內(nèi) CD4+ T 細(xì)胞中 IL-17+細(xì)胞的頻率增加以及外周血中更高的 Th17/rTreg 和 Th2/rTreg 比率。”——《從非酒精性脂肪肝進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎的標(biāo)志是肝臟中 Th17 細(xì)胞的頻率更高以及外周血和肝臟中 Th17/靜息調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞比率增加》【21】

“Th17/T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞失衡參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）器官炎癥的發(fā)生和發(fā)展。代謝途徑可以調(diào)節(jié) T 細(xì)胞分化和功能，從而導(dǎo)致 SLE 炎癥。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示新陳代謝影響和重新編程 Th17/Treg 細(xì)胞平衡?！薄?/span>T 細(xì)胞代謝：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Th17/Treg 細(xì)胞失衡的新視角》【22】

“我們?cè)谒?4 個(gè)病例中都發(fā)現(xiàn)了真皮中 CD4 + IL-17A + Th17 細(xì)胞的浸潤(rùn)，尤其是毛囊周圍。結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)表明斑禿可能是由 Th17 細(xì)胞相關(guān)的自身免疫機(jī)制引起的。”——《斑禿：Th17 細(xì)胞浸潤(rùn)真皮，尤其是毛囊周圍》【23】

“在體內(nèi)沒(méi)有 Th1 譜系的情況下，Th17 細(xì)胞能夠排斥心臟同種異體移植物，表明 Th17 細(xì)胞具有引起同種異體移植物排斥的能力，至少在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺沁@樣。” ——《TH17細(xì)胞對(duì)移植排斥反應(yīng)及耐受誘導(dǎo)的影響》【24】

“……主要的炎癥細(xì)胞是 CD4+ 淋巴細(xì)胞聚集體（77% 的病例），在所有病例中 44-48% 結(jié)合 CD4 IL 和 17A/F 的共染色，表明 Th17 介導(dǎo)的炎癥過(guò)程。T-bet+ 細(xì)胞浸潤(rùn)程度較低，表明有額外的 Th1 參與。奧美拉唑如何誘導(dǎo)這種炎癥反應(yīng)尚不清楚，但可能包括表達(dá) IL-17 的 CD4+ 細(xì)胞對(duì)腎小管細(xì)胞的直接影響。”——《奧美拉唑誘導(dǎo)的急性間質(zhì)性腎炎：可能是 Th1–Th17 介導(dǎo)的損傷？》【25】

本研究的目的是探討自身免疫性甲狀腺疾病 (AITD) 患者 Th17 細(xì)胞的狀態(tài)…我們的結(jié)果表明，在 AITD 中，Th17 淋巴細(xì)胞的分化增加，Th17 細(xì)胞因子的合成增強(qiáng)，主要在 HT （橋本氏甲狀腺炎）中。這些現(xiàn)象可能在甲狀腺自身免疫的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。【26】

“Th17 細(xì)胞通過(guò)激活血管生成和免疫抑制活性來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。它們還可以通過(guò)將免疫細(xì)胞募集到腫瘤中、刺激效應(yīng) CD8+ T 細(xì)胞，或令人驚訝地通過(guò)改變 Th1 表型并產(chǎn)生 IFN-γ 來(lái)介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此 Th17 細(xì)胞被認(rèn)為是治療癌癥的雙刃劍。”（譯者注：論文大概的意思是如果在有癌細(xì)胞的體內(nèi)，Th17會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移，但在健康人體內(nèi)可以抑制癌細(xì)胞）——《Th17細(xì)胞在腫瘤免疫中功能的悖論》【27】

……太多就不一一列舉了。如果您懷疑某項(xiàng)疾病可能和Th17 ，或者新冠后遺癥有一定關(guān)系，不妨在Pubmed上搜索疾病名+Th17，知道了病理病因治療起來(lái)就更對(duì)癥。

如何應(yīng)對(duì)

首先最重要的，也是我一遍一遍不厭其煩的啰嗦大家的:防感染，防重癥。超級(jí)抗原促發(fā)炎癥風(fēng)暴并不是100%而是有一定的概率，每多感染一次，炎癥更重一些，你的IL-6和Th17水平就可能升的更高。

其次，如果感染了自我感覺(jué)不適，或者有不明原因的后遺癥，可以考慮去醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科查一下IL-6和Th17。如果結(jié)果確實(shí)升高，至少知道病因之后就會(huì)有很多成熟的醫(yī)療程序，比如針對(duì)IL-6有托珠單抗，Th17有羥氯喹【28】等常見(jiàn)藥物可以抑制。

然后對(duì)于有這條病理路徑方面擔(dān)心的朋友的日常保健，可以采取日常服用維生素D或者黃芩（不是黃芪）泡水喝的方式來(lái)抑制Th17表達(dá)（維生素D是極好的免疫調(diào)節(jié)劑，黃芩甙也可以很好地抑制Th17），另外可以考慮間歇性斷食（生酮飲食），以酮代謝療法的方式，可以抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，降低Th17。篇幅的關(guān)系，就不再這里展開了，未來(lái)我會(huì)專文詳細(xì)闡述，感興趣的朋友請(qǐng)關(guān)注收藏，防止失聯(lián)。

送福利

后疫情時(shí)代，我們時(shí)刻面臨著新冠病毒變種浪潮不斷卷土重來(lái)、后遺癥此起彼伏，免疫系統(tǒng)和身體機(jī)能不堪重負(fù)，而與此同時(shí)醫(yī)療系統(tǒng)幾近崩潰、疫苗和群體免疫屏障失效。我們每一個(gè)人終將獨(dú)自面對(duì)病毒，成為自己健康的第一責(zé)任人。

可惜的是，大部分人對(duì)于免疫系統(tǒng)的了解還僅僅停留在初中時(shí)代的《生理衛(wèi)生》課本上。了解T細(xì)胞、免疫細(xì)胞、樹突細(xì)胞、抗體這些名詞的人已經(jīng)是寥寥無(wú)幾，很多人甚至都不知道自己體內(nèi)還有一個(gè)叫做胸腺的免疫器官。缺乏基礎(chǔ)的免疫學(xué)知識(shí)，面對(duì)病毒大潮，我們何以自保？

而不幸的是，免疫系統(tǒng)是除了人腦之外第二復(fù)雜的系統(tǒng)，在這個(gè)專業(yè)領(lǐng)域充斥著諸如“主要組織相容性復(fù)合體 I 類和 II 類、γδ T 細(xì)胞、干擾素 alpha、β、γ 和 kappa 以及補(bǔ)體系統(tǒng)、C4b2a3b 復(fù)合體”等晦澀的名詞，更加拒人于千里之外。

Philipp Dettmer所著的這本《免疫：探索讓你活著的神秘系統(tǒng)》恰好可以解決普通人的免疫學(xué)科普問(wèn)題。

Philipp Dettmer是 Kurzgesagt 的創(chuàng)始人和首席作家。Kurzgesagt 是 Youtube 上最大的科學(xué)頻道之一，擁有超過(guò) 1400 萬(wàn)訂閱者和 10 億瀏覽量。

Kurzgesagt頻道中最成功的一些視頻都是關(guān)于免疫系統(tǒng)的，但十分鐘的視頻根本不是介紹免疫學(xué)的合適媒介。無(wú)法深入探討這個(gè)美妙的話題，這一直困擾著Dettmer，這促成了Kurzgesagt頻道創(chuàng)立10年之后，Dettmer撰寫了這本書，是一種Dettmer與免疫系統(tǒng)長(zhǎng)達(dá)十年的愛(ài)情變成有形的東西的一種方式，它有望成為一種有用和有趣的方式來(lái)了解使你每天都能生存下來(lái)的令人驚嘆和美麗的復(fù)雜性。作者用非常通俗和風(fēng)趣的語(yǔ)言風(fēng)格，外加二十幅動(dòng)畫風(fēng)格的插圖，系統(tǒng)地介紹了人體的免疫系統(tǒng)，是一本非常優(yōu)秀的科普教材。

以下是《免疫：探索讓你活著的神秘系統(tǒng)》的目錄，全書共201頁(yè)：

簡(jiǎn)介

第 1 部分：了解您的免疫系統(tǒng)

第 1 章：什么是免疫系統(tǒng)？

第 2 章：捍衛(wèi)什么？

第 3 章：你的細(xì)胞是什么？

第 4 章：免疫系統(tǒng)的帝國(guó)和王國(guó)

第 2 部分：災(zāi)難性損壞

第 5 章：遇見(jiàn)你的敵人

第6 章：沙漠皮膚王國(guó)

第 7 章：切入點(diǎn)

第 8 章：先天免疫系統(tǒng)的士兵：巨噬細(xì)胞和 中性粒細(xì)胞

第9章：炎癥：玩火

第10章：赤裸、盲目和恐懼：細(xì)胞如何知道去哪里？

第11章：聞到生命的基石

第12章：隱形殺手軍：補(bǔ)體系統(tǒng)

第13章：細(xì)胞智能：樹突狀細(xì)胞

第14章：高速公路和特大城市

旁白：脾臟和扁桃體，超級(jí)淋巴結(jié)最好的朋友

第15章：超級(jí)武器降臨

第16章：宇宙中最大的圖書館

第17章：烹飪美味的受體食譜

第18章：謀殺胸腺大學(xué)

第19章：在金盤上呈現(xiàn)信息：抗原呈現(xiàn)

第20章：?jiǎn)拘堰m應(yīng)性免疫系統(tǒng)：T 細(xì)胞

第21章：武器工廠和狙擊步槍：B細(xì)胞和抗體

第22章：T和B的舞蹈

第23章：抗體

旁白：四類抗體

第 3 部分：惡意收購(gòu)

第24章：粘膜沼澤王國(guó)

第25章：你的腸道奇怪而特殊的免疫系統(tǒng)

第26章：什么是病毒？

第 27 章：肺部的免疫系統(tǒng)

第 28 章：流感——你沒(méi)有足夠尊重的“無(wú)害”病毒

第29 章：生化戰(zhàn)：干擾素，干擾！

旁白：流感和普通感冒的區(qū)別

第30章：細(xì)胞靈魂之窗

第31章：殺人專家——殺手T細(xì)胞

第32章：天生殺手

第33章：如何根除病毒感染

旁白：為什么我們沒(méi)有更好的抗病毒藥物？

第34章：關(guān)閉免疫系統(tǒng)

第35章：免疫——你的免疫系統(tǒng)如何記住永遠(yuǎn)敵人

旁白：殺不死你的不會(huì)讓你更強(qiáng)大：麻疹和記憶細(xì)胞

第36章：疫苗和人工免疫

第 4 部分：叛亂和內(nèi)戰(zhàn)

第37章：當(dāng)你的免疫系統(tǒng)太弱時(shí)：艾滋病毒和艾滋病

第38章：當(dāng)免疫系統(tǒng)過(guò)于激進(jìn)時(shí)：過(guò)敏

第39章：寄生蟲和你的免疫系統(tǒng)如何錯(cuò)過(guò)它們

第40章：自身免疫性疾病

旁白：無(wú)能

第41章：衛(wèi)生假說(shuō)和老朋友

第 42 章：如何增強(qiáng)免疫系統(tǒng)

第43章：壓力和免疫系統(tǒng)

第44章：癌癥和免疫系統(tǒng)

旁白：吸煙與免疫系統(tǒng)

第45章：冠狀病毒大流行

最后的話

您只需要關(guān)注《正分子》的WX號(hào)，并在對(duì)話框中輸入“免疫”，既可以免費(fèi)獲得由作者翻譯的《免疫：探索讓你活著的神秘系統(tǒng)》中文電子版書籍（pdf格式或mobi格式）。

參考文獻(xiàn)

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【2】SARS-CoV-2 attachment to host cells is possibly mediated via RGD-integrin interaction in a calcium-dependent manner and suggests pulmonary EDTA chelation therapy as a novel treatment for COVID 19. Immunobiology. 2021 Jan; 226(1): 152021.

【3】Staphylococcal and Streptococcal Superantigen Exotoxins，Clinical Microbiology Reviews，Vol. 26, No. 3，1 July 2013

【4】Superantigens – The Immune System Meets Microbes. https://www.technologynetworks.com/immunology/articles/superantigens-the-immune-system-meets-microbes-322682

【5】COVID-19 early treatment: real-time analysis of 2,468 studies，https://c19early.org/#fpall

【6】Are superantigens the cause of cytokine storm and viral sepsis in severe COVID‐19? Observations and hypothesis，Scand J Immunol. 2020 Dec; 92(6): e12944.

【7】Superantigenic character of an insert unique to SARS-CoV-2 spike supported by skewed TCR repertoire in patients with hyperinflammation，Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 13; 117(41): 25254–25262.

【8】Superantigens and SARS-CoV-2，Pathogens. 2022 Apr; 11(4): 390.

【9】Defining IL-6 levels in healthy individuals: A meta-analysis，J Med Virol. 2021 Jun;93(6):3915-3924.

【10】High serum IL-6 values increase the risk of mortality and the severity of pneumonia in patients diagnosed with COVID-19，Mol Immunol. 2020 Dec; 128: 64–68.

【11】IL-6 signalling biomarkers in hospitalised patients with moderate to severe SARS-CoV-2 infection in a single centre study in Sweden

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【18】Th17 and Cognitive Impairment: Possible Mechanisms of Action，Front. Neuroanat., Volume 13 – 2019

【19】Th17 and Cognitive Impairment: Possible Mechanisms of Action，Front. Neuroanat., Volume 13 - 2019

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