近期疑難病例討論中講到TIND（糖尿病治療誘導的神經病變）。雖然少見，但還是需要提高警惕。由于入場稍晚，病例具體內容未能記錄。網(wǎng)上找了一則相關病例，展開學習。
病例介紹
女性患者，20 歲，既往 1 型糖尿病病史 6 年，規(guī)律使用胰島素降糖治療，血糖控制一般。
2 月前，患者進食不潔食物后出現(xiàn)嘔吐 2 日，均為胃內容物，停用胰島素后嘔吐不適加重，遂至我院就診，查「隨機血糖 25.56 mmol/L，β-羥丁酸 6.87 mmol/L，乳酸 2.58 mmol/L，CRP 20.5 mg/L，WBC 17.23×10^9/L」，診斷糖尿病酮癥酸中毒，予補液、抗感染、降糖等治療。
1 月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木，呈手套、襪套樣感覺異常，并伴有雙膝下方對稱性針刺樣痛。初起時程度可忍，多為間歇性痛，疼痛逐漸加重，至 10～15 天前疼痛感最強烈，逐漸演變?yōu)槌掷m(xù)性、對稱性燒灼樣痛，夜間加重，程度劇烈，影響入睡。
無伴排汗障礙、胃腸功能紊亂、大小便異常。5 天前至我院門診就診，查肌電圖提示「雙下肢未見周圍神經損害」，查骨密度未見異常。
?？撇轶w：四肢肌肉無壓痛，四肢肌力、肌張力正常，四肢腱反射減弱；病理征陰性；雙下肢長襪套樣痛覺過敏，雙上肢感覺對稱存在；雙側指鼻、跟膝脛試驗、Romberg 征（-）；頸無抵抗，腦膜刺激征陰性。
分析
1. 糖尿病周圍神經病變？
患者為青少年女性，既往 1 型糖尿病病史 6 年，血糖控制一般，此次起病并非慢性進展，從病程及臨床特點分析，不符合典型糖尿病周圍神經病變。
2. 酮癥酸中毒引起的神經損傷？
患者雙下肢對稱性麻木、疼痛癥狀并非酮癥酸中毒當時出現(xiàn)，而出現(xiàn)在酮癥酸中毒治療后血糖控制平穩(wěn)時，不符合酮癥酸中毒引起的神經損傷。
3. 格林巴利綜合征？
雙下肢進行性感覺異常，需注意格林巴利綜合征，但患者四肢肌力正常，完善腰椎穿刺術及復查肌電圖，排除格林巴利綜合征。
血糖升高疼痛反而改善
入院后予「3+1」方案胰島素嚴格控制血糖，并予鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)神經、改善循環(huán)治療，患者雙下肢疼痛癥狀絲毫沒有減輕。患者疼痛難忍，夜間難以入睡，治療效果不明顯。
住院第 5 日，患者癥狀仍不改善，甚至有所加重，肌力正常。當日午餐進食偏多，血糖水平偏高，餐前血糖達 10～12 mmol/L，睡前 15.6 mmol/L。家屬第二日說患者昨晚疼痛癥狀比以前有所減輕。
難道血糖升高后疼痛反而改善？
再次翻閱檢驗檢查結果，血常規(guī)、肝腎功能、電解質并無異常。
「小」檢查說明「大」問題
主任查房，回顧患者病史，囑復查糖化血紅蛋白?；颊?2 月前因酮癥酸中毒入院時查糖化血紅蛋白為 11.7%，本次入院復查結果提示糖化血紅蛋白 7.4%。
2 月內糖化血紅蛋白降低了 4.3！
主任查房后，診斷「治療誘導性糖尿病周圍神經病」，并囑暫時適當放寬血糖控制目標。按照主任要求適度放寬血糖控制，并繼續(xù)予營養(yǎng)神經等治療 3 日后，患者的雙下肢燒灼痛癥狀有所改善，表現(xiàn)為疼痛范圍縮小，僅剩雙側兩個足趾，夜間亦可入睡。
治療誘導的糖尿病周圍神經病
長期高血糖的患者在短期內快速降糖后，可誘發(fā)小纖維和自主神經急性病變，稱為治療誘導的糖尿病周圍神經?。╰reatment-induced neuropathy of diabetes, TIND），也被稱為胰島素神經炎，是一種罕見的醫(yī)源性糖尿病并發(fā)癥。
臨床上多表現(xiàn)為伴隨 HbA1c 快速下降而出現(xiàn)的遠端或彌漫性、對稱性燒灼樣痛，伴有感覺異常和痛覺過敏，同時可合并自主神經病變，表現(xiàn)為直立性低血壓和暈厥。
統(tǒng)計顯示，3 月內 HbA1c 降低 2～3，TIND 發(fā)生的風險約為 20%，而如果 HbA1c 降低超過 4%，則 TIND 發(fā)生的風險超過 80%。同時，HbA1c 降低幅度與 TIND 發(fā)生后疼痛范圍有顯著對應關系。
當然，TIND 的發(fā)生與 HbA1c 下降速度密切相關，但與治療方式（胰島素、口服藥物、飲食控制）關系較小。
TIND 是糖尿病患者血糖快速下降導致的醫(yī)源性、急性痛性周圍神經病，目前無有效治療手段，通常治療效果不佳，「允許性高血糖」策略的治療有效性并未得到臨床研究的證實。
因此，臨床上對于血糖控制較差的患者開始嚴格控制血糖治療時，要考慮到 TIND 可能，避免短期內過快降低 HbA1c。
治療引起的糖尿病神經病變TIND
對于糖尿病周圍神經病變，大家都知道，首要治療就是控制血糖。那么問題來了，如何控制血糖？血糖下降的幅度和速度有無要求？血糖下降過快會出現(xiàn)什么并發(fā)癥？
2015年Brain雜志發(fā)表了一篇關于治療引起的糖尿病神經病變（Treatment-induced neuropathy in diabetes，TIND）的文章，回顧性分析了5年間在三級轉診診所接診的糖尿病周圍神經病變的患者，發(fā)現(xiàn)TIDN的比例高達10.9%，且與HbA1c的變化幅度和變化率有關。
TIND被定義為控制血糖治療后8周內出現(xiàn)的急性神經性疼痛或/和自主神經功能障礙。TIND為遠端型感覺運動性多發(fā)性神經病，不同于普通的糖尿病性多數(shù)性單神經病，但臨床表現(xiàn)又不同于典型的遠端型感覺運動性多發(fā)性神經病，兩者鑒別見表1。
表1 治療引起的糖尿病神經病變（TIND）與遠端型感覺運動性多發(fā)性神經病的鑒別診斷
其病理機制目前尚不明確，可能與神經外模靜脈分流引起的神經內膜缺血、葡萄糖降低引起的細胞凋亡、反復低血糖引起的微血管神經元損傷等相關。TIND的危險因素主要為HbA1c的變化程度，而與治療方案選擇（如胰島素、口服降糖藥、飲食控制等）無關，當3個月內HbA1c下降≥2%時TIND的發(fā)生率顯著增加。因此，在臨床治療糖尿病性周圍神經病時應注意控制HbA1c的下降速度，控制3月內HbA1c下降≤2%。
“Gibbons C H將104名患者根據(jù)HbA1c降低2-3.9％、4-7％、> 7％分為（A-C）三組。左側y軸顯示HbA1c隨時間變化的分值；右邊y軸顯示在同一時間段內的神經性疼痛評分。平均值以黑色顯示，標準偏差以紅色顯示。（D-F）顯示了相關組別的神經痛分布范圍，紅色區(qū)域代表所有個體共同的疼痛部位，灰色區(qū)域為多數(shù)個體疼痛部位”。
糖尿病神經病變是一種疼痛性急性神經病變，它會影響自主神經和小軀體感覺神經纖維，從而引起自主神經癥狀，如直立性低血壓或暈厥等，并伴有灼燒感或刺痛，通常發(fā)生在四肢，但也可能分布更加廣泛。患者也可能患有微血管病變，包括視網(wǎng)膜病變和腎病等。
這種情況會影響長時間處于高血糖狀態(tài)的1型糖尿病(T1D)或2型糖尿病(T2D)患者。在患者使用用胰島素、降糖藥或(很少)極端飲食控制血糖時，血糖水平通常在4-6周后開始快速正常化。Gibbons和Freeman研究發(fā)現(xiàn)，TIND的發(fā)展與HbA1c下降的速度密切相關：3個月內血糖水平下降2%-3%與TIND絕對風險增加20%相關聯(lián)，而血糖水平下降4%以上時，TIND絕對風險可能增加到80%以上。
TIND的疼痛通常比糖尿病的多神經病更嚴重，也更難以治療。此外，TIND的自主癥狀也更為普遍和嚴重。TIND也發(fā)展得更快，而糖尿病性多神經病的癥狀則更為隱蔽，可能會持續(xù)數(shù)年。
雖然TIND通常是自限癥狀，癥狀在幾周到幾個月內逐漸改善，但通常情況下是非常痛苦的且難以治療的。一組病例發(fā)現(xiàn)，盡管使用了2-3個鎮(zhèn)痛劑，參與者仍將疼痛評為10分(滿分為10分)。有些患者可能會出現(xiàn)長期癥狀，尤其是那些糖尿病控制不佳的患者。
最近一項針對26名T1D患者的研究發(fā)現(xiàn)，約27%的血糖控制不穩(wěn)定的患者在患有TIND之后的7-8年里神經病變繼續(xù)惡化并發(fā)生微血管并發(fā)癥。
雖然TIND病因尚不清楚，但相關學者已經提出了各種可能的機制，包括對胰島素的免疫或炎癥反應，與視網(wǎng)膜病變相似的血流動力學變化，神經鞘周圍結締組織的缺血，低血糖相關的微血管損傷和細胞死亡以及血糖水平正?；笊窠浽偕鷮е律窠洰惓７烹姷?。
TIND的概念于1933年由Caravati首次提出。但醫(yī)生開始注意到更多TIND病例可能是由于下來因素的影響。
首先，糖尿病的流行就意味著患TIND的風險同樣增加；
此外，最近基于糖尿病控制和并發(fā)癥研究(DCCT)和糖尿病干預和并發(fā)癥臨床研究的結果發(fā)表的關于加強血糖控制的建議，也會導致醫(yī)生們將看到更多的TIND病例；
最后，缺乏對TIND的認識可能讓一些臨床醫(yī)生忽略了血糖控制的快速變化和急性神經病變之間的聯(lián)系。
目前一些對醫(yī)生測評的指標總是反復強調降低HbA1c值，一些之前報道的糖尿病患者急性疼痛神經病變和急性自主神經病變的病例也可能是未被確認的TIND病例。對此，哈佛醫(yī)學院醫(yī)學博士Chistopher Gibbons表示，他建議對高血糖進行慢速的調整，進行適當?shù)难强刂埔员苊忾L期的并發(fā)癥。
