人體主要擁有兩大類免疫，即先天免疫和后天免疫。傳統(tǒng)觀點認為：先天免疫對多種病原體均有防御作用，是與生俱來的，不需要學習，故亦稱固有免疫和非特異性免疫；后天免疫只對某一特定的病原體或異物起作用，是人體出生后在與病原微生物的斗爭中逐漸獲得，因此又稱為獲得性免疫和特異性免疫。

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近年來的研究顯示：先天免疫和后天免疫的發(fā)育成熟均離不開微生物。共生微生物是人體免疫發(fā)育成熟和功能完善的必需條件，而非可選條件。如同孩子需要學習一樣，人體的免疫系統(tǒng)需要進行微生物的學習才能完善，免疫細胞需要微生物教育才能正確高效執(zhí)行功能[1-3]。

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一．??先天免疫需要共生微生物教育才能成熟完善

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雖然人類一出生時就擁有先天免疫的基礎架構，但先天免疫系統(tǒng)是在與微生物和微生物相關信號的接觸過程中逐漸發(fā)育分化成熟[2-4]。

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①共生微生物影響免疫屏障的發(fā)育和功能

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人體有兩大最重要的免疫屏障，即腸道屏障和血腦屏障。腸道屏障監(jiān)管外來的微生物、營養(yǎng)成分、微生物代謝物和其他化學物質進出人體；血腦屏障則管控循環(huán)中的營養(yǎng)、免疫成分和其他物質能否進出大腦。這兩大屏障在人體健康和疾病中發(fā)揮關鍵作用。

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腸道微生物構成腸道屏障的最外層，是腸道屏障的必需組成部分和腸道黏膜免疫的關鍵參與和調控者。腸道菌群異常（結構改變或者缺失）不僅意味著腸道屏障的結構損傷，還影響著屏障里三層（化學屏障+物理屏障+免疫屏障）的發(fā)育和功能，比如引起化學屏障變?。ひ簻p少），物理屏障結構松弛（緊密連接受損），免疫屏障功能異常（免疫細胞分化改變）等后果。

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腸道微生物除了調節(jié)近端腸道屏障功能，還影響著遠端血腦屏障的結構和功能。腸道微生物可通過調節(jié)緊密結合蛋白的表達影響血腦屏障滲透性，腸道來源的免疫細胞和免疫介質可影響大腦的免疫反應，腸漏也可引發(fā)腦漏，從而引起全身疾病。在腸漏系列（四）（五）（六）食與心對此做過詳細介紹，感興趣的朋友可深入閱讀，溫故知新。腸漏，你必須知道的熱知識（四）腸漏，你必須知道的熱知識（五）腸漏，你必須知道的熱知識（六）

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②共生微生物影響上皮細胞中各種識別受體的表達

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黏膜部位各種細胞表達的模式識別受體/PRRs（包括TLRs、NLRs等）及其信號通路在人體非特異性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

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上皮細胞表達有大量受體（包括各種PRRs和營養(yǎng)信號受體和免疫信號受體等），是非特異性免疫系統(tǒng)的主要信號轉換器。上皮細胞一方面識別并整合各種微生物和營養(yǎng)信息，傳遞入體內引起相應的免疫反應；一方面接收體內各種免疫信號、內分泌信號和神經信號等，分泌各種抗菌肽和消化肽調節(jié)微生物的組成和數(shù)量。

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③共生微生物影響固有免疫細胞的分化和功能

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通過上皮細胞的信號轉換，腸道微生物可影響人體髓系細胞的產生、發(fā)育分化和基因表達，比如髓系祖細胞的生成、巨噬細胞的遷移、中性粒細胞衰老、嗜堿性粒細胞的穩(wěn)態(tài)以及髓系細胞的基因表達。

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除了髓系細胞，腸道微生物還可影響固有淋巴細胞（ILCs）的分化和功能。不同的微生物及其成分促進ILC分化為不同的類型，比如ILC1、ILC2或者ILC3，從而產生不同的免疫應答。

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除了外周固有免疫細胞，腸道微生物還影響大腦小膠質細胞和星型膠質細胞數(shù)量和分化，從而影響大腦的免疫狀態(tài)。異常的腸道微生物不僅引起腸道炎癥，還可引起大腦神經炎癥和神經退化。

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二．??后天免疫需要微生物教育才能發(fā)育成熟

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人體特異性免疫可分為體液免疫和細胞免疫兩種，前者主要由B淋巴細胞/B細胞完成，后者主要由T淋巴細胞/T細胞完成。B細胞和T細胞只有在充分接觸微生物信號的條件下才能發(fā)育完善，準確完成體液免疫和細胞免疫任務[1,?3,?5]。

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①B淋巴細胞分化和免疫球蛋白分泌受共生微生物調節(jié)

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腸道微生物可直接調控B細胞的分化發(fā)育和各種免疫球蛋白（Ig）的分泌，甚至微生物代謝產物（如SCFA）也能通過調節(jié)相關基因表達影響血漿B細胞的分化。

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IgA是個體內非炎癥免疫保護的重要成分，共生微生物可調節(jié)IgA的合成和分泌，IgA也可調控菌群的組成和多樣性；

正常的腸道微生物可抑制IgE分泌，促進IgG分泌；

微生物異常情況下，則可能出現(xiàn)IgA和IgG1的合成減少，而IgE分泌增加，從而表現(xiàn)過敏。

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②T淋巴細胞發(fā)育分化和功能受共生微生物調節(jié)

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共生微生物決定幼稚CD4+T細胞（Tnai）分化發(fā)育成輔助性T細胞（如Th1、Th2或Th17）產生促炎癥反應，還是分化為調節(jié)性T細胞（Treg）分泌IL-10產生抗炎癥反應。

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已有研究發(fā)現(xiàn)：

• 在缺菌或菌群紊亂情況下，分節(jié)絲狀菌（SFB）或者白假絲酵母可促進Tnai分化為Th17，從而引起自身免疫性疾??；

• 孕期免疫過度激活，也會促進子代Th17分化，增加子代神經發(fā)育疾病風險；

• 嬰兒雙歧桿菌、瑞士乳桿菌和脆弱擬桿菌則能促進Tnai分化為Treg，增加IL-10分泌，改善免疫能力。

三．??免疫穩(wěn)態(tài)獲得需要共生微生物教育

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傳統(tǒng)觀點認為：在擁有健康基因的前提下，經陽性選擇和陰性選擇等程序，通過選擇的免疫細胞能夠存活下來，而對自身抗原產生免疫應答或產生自身抗體的免疫細胞則會被消除，從而保證淋巴細胞分布外周時不會攻擊自身成分。傳統(tǒng)觀點更強調人自身基因組在免疫耐受中的作用，因而各種自免疫疾病和過敏性疾病主要與人自身遺傳基因有關，多被認為是遺傳病。

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值得重視的是，近年來的研究則發(fā)現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)的獲得不只受人自身基因控制，更受共生微生物調控[2,?3,?5]。

• 只有在發(fā)育早期充分接觸各種無害微生物，免疫細胞才能區(qū)分出有害成分和無害成分，從而對無害微生物和無害物質產生免疫耐受；

• 只有在各黏膜屏障接觸到充分的微生物信號，免疫細胞才能更好地區(qū)分出自身成分和外來成分，不攻擊自身細胞；

• 只有充分接觸微生物信號，免疫系統(tǒng)才能做出適當水平的免疫反應，從而即能對免疫信號做出有效應答，又能及時恢復正常（即能促炎癥又能抗炎癥），而不會一直處于慢性炎癥狀態(tài)。

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四．經過微生物教育后的免疫細胞影響和/或參與全身免疫

人體免疫細胞戰(zhàn)略性的側重分布在人與微生物交界面——即人體各大黏膜屏障部位，比如腸道、皮膚、呼吸道和泌尿生殖道等部位。

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以腸道為例，腸是人體最大的免疫器官，人體70-80%的免疫細胞位于腸道。腸道微生物及其信號影響腸道免疫細胞的分化和功能，這些免疫細胞或者其產物可通過血液和淋巴循環(huán)到達全身，影響其他器官免疫細胞的分化和免疫反應，從而在人體健康和疾病中發(fā)揮重要作用。

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除了腸道，皮膚和氣道等黏膜部位的免疫細胞同樣在于微生物信號的接觸和交流中發(fā)育分化，并通過血液和淋巴循環(huán)影響全身免疫。

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通俗地講，人體各表面（包括腸道、皮膚、氣道和泌尿生殖道等部位）是免疫細胞的學校，只有在這里充分接受微生物的教育之后，這些免疫細胞才能獲得精準的區(qū)分能力——準確區(qū)分出自身與異己、正常與異常、有害與無害，免疫系統(tǒng)才能正確運行，人體才能保持健康[3]。

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誰都知道，年幼的孩子需要經過充分的學習教育才能步入社會，承擔公民的責任和義務；成年之后，我們繼續(xù)提倡活到老學到老，成年人通過學習也不斷地提升自己。沒有人會贊同剝奪一個人任何時期受教育的權利。殘酷的事實表明，大部分養(yǎng)尊處優(yōu)的人在有意識無意識地剝奪免疫細胞的受教育機會。

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現(xiàn)代人通過高糖/高油/深加工食品/藥物等各種方式擾亂腸道微生物，通過頻繁使用日化用品減少皮膚微生物，通過大量的城市過度人為的室內生活改變了氣道微生物……導致人體各黏膜表面微生物發(fā)生明顯改變，使得免疫細胞無法充分有效地接觸到微生物信號，從而分化發(fā)育異常，導致免疫受損，甚而至于出現(xiàn)各種過敏反應、自免疫反應和慢性炎癥。

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補充抗過敏藥物、免疫抑制藥物和抗炎癥藥物等手段僅僅暫時緩解癥狀，卻不能解決免疫系統(tǒng)微生物教育缺失的問題，也就是中醫(yī)常說的“治標不治本”，因而無法從根本上治愈疾病。

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下期食與心將從免疫系統(tǒng)的負擔角度入手介紹如何拯救臉盲的免疫系統(tǒng)，敬請關注！

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參考文獻

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