結(jié)核病的概念

由分枝桿菌屬(mycobacterium，myco的意思是真菌，指細菌生長速度像真菌一樣慢)感染，主要是結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis，通常簡稱為TB)感染引起。感染通常發(fā)生在肺部和胸膜，也可發(fā)生在肺外(如淋巴結(jié))。

原發(fā)性結(jié)核病（一次感染）

以肺結(jié)核為例，結(jié)核桿菌易入侵肺葉間裂（肺葉分界標志，由臟胸膜雙重折疊形成）和胸膜下空間，結(jié)核桿菌進入肺泡引起免疫反應(yīng)，巨噬細胞吞噬細菌，包裹細菌前往附近淋巴結(jié)（同側(cè)肺門淋巴結(jié)），細菌在初始感染和淋巴結(jié)均發(fā)生免疫反應(yīng)：結(jié)核桿菌可以在巨噬細胞內(nèi)繁殖，巨噬細胞不能處理時會釋放病菌，讓其它巨噬細胞吞噬，雙方斗爭十分激烈，最終戰(zhàn)場中死亡的細菌、免疫細胞（巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞）和人體細胞形成肉芽腫（也稱結(jié)核瘤），內(nèi)有干酪樣壞死(caseous necrosis)物質(zhì)，初始感染處稱為Ghon灶(Ghon focus)，聯(lián)合淋巴結(jié)處肉芽腫稱為Ghon復(fù)合體(Ghon complex)，隨時間推移，體內(nèi)結(jié)核桿菌發(fā)生三種情況：

原發(fā)感染的結(jié)果是95%處于潛伏性結(jié)核感染，5%處于活動性結(jié)核病，發(fā)生局部感染惡化，引發(fā)結(jié)核性肺炎等疾病，繼而感染擴散到肺其它部位、肝、腦等處，稱為粟粒性結(jié)核病，特征是多器官出現(xiàn)小點。
在潛伏性結(jié)核感染患者中，有5%可能會出現(xiàn)二次感染。

繼發(fā)性結(jié)核病（二次感染）

當患者免疫下降或罹患營養(yǎng)不良、糖尿病等疾病時，結(jié)核桿菌再激活，通常在上葉形成空腔（二次感染發(fā)生位置比一次感染高，可能是由于氧氣較充足，細菌容易激活），其中充滿結(jié)核桿菌，空腔附近有明顯病變組織，稱為進行性二次感染，再激活引起的結(jié)核感染也稱內(nèi)源性復(fù)發(fā)；再次接觸結(jié)核桿菌也可引發(fā)二次感染，也引起空腔和大量病變，稱為外源性重染。

結(jié)核病的發(fā)展過程

結(jié)核病的發(fā)病位置

結(jié)核感染可發(fā)生在身體各個部位，其中60%-80%是肺結(jié)核。

肺內(nèi)疾病

肺結(jié)核

原發(fā)感染常見于兒童，病發(fā)于中、下葉；繼發(fā)感染常見于成人，病發(fā)于上肺葉。臨床上看二者引起的疾病類似，臨床譜較廣（嚴重程度跨度大）：從輕微癥狀到進行性肺損傷造成重癥、致殘、致死；醫(yī)學影像差別大：從輕微異常到擴散至兩肺、產(chǎn)生空腔、肺薄壁組織損傷。
在沒有發(fā)明藥物前，肺結(jié)核的自然史(natural history)大致有三種情況：1)1/3患者死于肺病，發(fā)病快，稱為奔馬癆；2)1/3患者緩慢惡化，稱為肺癆；3)1/3患者好轉(zhuǎn)。
癥狀：1、全身性癥狀：發(fā)燒（可能持續(xù)幾天到幾個月）、寒顫、盜汗、（厭食、嘔吐或不明原因造成的）體重減輕；2、下呼吸道癥狀：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、呼吸短促（特別是夜間臥床時）、胸痛；3、與結(jié)核有關(guān)的非特異性癥狀：皮膚表面有凸起的紅色結(jié)節(jié)，稱為結(jié)節(jié)性紅斑（也發(fā)生在球孢子菌病等真菌感染或鏈球菌感染等細菌感染中）；泡性結(jié)膜炎等。
癥狀持續(xù)時間超過三周。

結(jié)核性胸膜炎

病理機制：1、與原發(fā)感染引起的超敏反應(yīng)有關(guān)（巨噬細胞和T細胞等細胞大量聚集，屬于第四類超敏反應(yīng)）；2、原發(fā)或繼發(fā)感染的病變從肺擴散到胸膜腔。和其它類型的胸膜感染相比，結(jié)核性胸膜炎的特點是胸膜積液相當多，占據(jù)了肺部空間，造成呼吸困難。體檢時輕叩胸腔，聲音悶（積液太多，沒有打到氣腔），呼吸音減小。
診斷：確定胸膜積液是否由結(jié)核性胸膜炎引起，最好通過胸膜穿刺術(shù)取樣，可見液體呈淡黃色，蛋白質(zhì)含量高，葡萄糖濃度比正常值低，白細胞數(shù)量高，在五百到幾千（理論上應(yīng)無白細胞），做結(jié)核桿菌特定染色法（如齊尼二氏染色法-ZN stain），不做細菌培養(yǎng)時準確率只有10%-25%，細菌培養(yǎng)后準確率在25%-75%，而對胸膜做活體組織切片的準確性可達80%，因此如果懷疑患者的胸膜積液是由結(jié)核性胸膜炎引起，需進行活檢。

肺外疾病

結(jié)核桿菌還可入侵其它部位，最常見的肺外感染是淋巴結(jié)感染。

A.淋巴結(jié)

占肺外結(jié)核感染的35%。常見于后頸處和鎖骨上區(qū)域的淋巴結(jié)，如能摸到鎖骨上淋巴結(jié)表面腹部有病變（該處淋巴結(jié)稱為前哨淋巴結(jié)）或由結(jié)核引起。
結(jié)核引起的淋巴結(jié)感染特征：1、無痛感；2、腫大不柔軟；3、通常不發(fā)紅發(fā)熱（緩慢變化，不是急性炎癥反應(yīng)）；4、淋巴結(jié)緩慢增大；5、淋巴結(jié)到皮膚形成瘺管。
診斷：對淋巴結(jié)取樣，在顯微鏡下觀察是否有結(jié)核桿菌，如觀察不到則對活檢作細菌培養(yǎng)再觀察。拍X光片一般不能顯示淋巴結(jié)結(jié)核，X光片顯示陰性不代表無感染。

B.泌尿生殖系統(tǒng)

占肺外結(jié)核感染的10%-15%。腎臟和生殖部位主訴非特異性癥狀如尿血、尿痛、頻繁起夜，顯微鏡下觀察尿液樣本可見白細胞，但無細菌（稱為膿尿），因為結(jié)核桿菌在肺外數(shù)量很少，濃縮染色后才可見，而一般的尿道細菌感染通常可見數(shù)萬到數(shù)百萬細菌。常規(guī)細菌培養(yǎng)一般不會出現(xiàn)結(jié)核桿菌，此時考慮結(jié)核桿菌，再做結(jié)核桿菌培養(yǎng)。
X光片可見泌尿生殖結(jié)核。結(jié)核桿菌感染可發(fā)生在輸卵管、子宮內(nèi)膜，引起不孕和相應(yīng)炎癥；可發(fā)生在附睪、睪丸、前列腺，引起相應(yīng)炎癥。

C.骨

結(jié)核感染的特點：高發(fā)于脊柱（其它骨感染，如金黃色葡萄球菌引起的血源性骨髓炎很少發(fā)生在脊柱，通常發(fā)生在承重部位如臀部和下肢等日常損傷較大的部位），脊柱結(jié)核病稱為波特氏病。
診斷：沿脊柱推壓，觸感軟、患者痛（也是一般骨感染的癥狀），醫(yī)學影像可見感染造成相鄰椎骨損害。

D.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

不如前述常見，占肺外結(jié)核感染的5%，但病情嚴重、可造成長期影響，甚至可致死。與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細菌感染相比，如肺炎球菌性腦膜炎相比，發(fā)病較慢（亞急性），幾天內(nèi)無癥狀，需幾周或更長時間，發(fā)病初期癥狀無特異性，可能出現(xiàn)幾周的頭痛、輕微意識混亂、發(fā)燒、不適、食欲減退，癥狀類似肺內(nèi)結(jié)核，但如果確診不及時，患者可能意識逐漸減退、甚至昏迷。如果在早期無特異性癥狀時治療，預(yù)后較好，而昏迷前未治療的患者則預(yù)后較差。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)核感染通常位于大腦底部，炎癥反應(yīng)影響大腦底部出發(fā)的顱神經(jīng)，患者可能出現(xiàn)顱神經(jīng)異常，需要考慮結(jié)核感染。同時腦底部感染影響腦脊液流動，腦室中腦脊液堆積，出現(xiàn)腦積水，也是與結(jié)核感染有關(guān)的跡象。如懷疑是結(jié)核性腦膜炎（或一般腦膜炎），情況允許時需要做脊椎穿刺，如果存在結(jié)核感染，取樣液體中有白細胞（一般是淋巴細胞），數(shù)量在幾百到幾千，腦脊液中蛋白液濃度升至一百到幾百，且葡萄糖濃度較低，在20-30（肺炎球菌性腦膜炎可降到0，更為嚴重）；用特定染色法檢查結(jié)核，只有1/3的感染者可見結(jié)核桿菌，做結(jié)核桿菌的細菌培養(yǎng)，準確率升至80%，還可用PCR（聚合酶鏈式反應(yīng)，對DNA進行復(fù)制）檢查，通常臨床上使用類固醇治療（但是否應(yīng)該使用尚存爭議）。

E.胃腸道

不常見，僅占肺外結(jié)合感染3%，癥狀無特異性，感染原因不明，通常發(fā)生在末端回腸和盲腸、闌尾附近的淋巴結(jié)，患者可能出現(xiàn)腸梗阻，如果未及時確診，會逐步感染胃腸道，產(chǎn)生穿孔、腹膜炎，腹腔有空氣，身體其它部位的癥狀可能與胃腸道感染有關(guān)，可能通過飲食攝入病菌（比如飲用未殺菌的牛奶，其中含有牛分枝桿菌），或自身患有肺結(jié)核，咽入了含菌痰液。

F.結(jié)核性心包炎

感染發(fā)生在心臟附近，可通過心臟附近的淋巴結(jié)直接擴散（與肺結(jié)核有關(guān)）或通過血液傳播，多發(fā)于老年人和免疫力差的患者。病死率高，約50%，由于引起強烈炎癥反應(yīng)，也稱縮窄性心包炎，擠壓心臟使其舒張、收縮受限，患者最終死于心力衰竭。

此外結(jié)核感染還可發(fā)生在腎上腺等處，但均不常見。

結(jié)核病的診斷

結(jié)核感染是一種大模仿者(great imitator)，指和許多疾病癥狀相似的疾病，如結(jié)核感染、紅斑狼瘡、HIV感染、EB病毒感染等。
當病人出現(xiàn)癥狀如咳嗽、呼吸短促、咳痰（黃/綠色）或咯血，需要拍胸片并進行結(jié)核菌素皮膚試驗（TST，又稱純蛋白衍生物PPD或芒圖試驗Mantoux test，向真皮層注射0.1ml結(jié)核菌素的純蛋白衍生物，如未接觸過結(jié)核桿菌，則T細胞不能識別；如接觸過結(jié)核桿菌，則激活T細胞，釋放趨化因子召集免疫細胞，真皮層因細胞聚集而腫脹，皮膚出現(xiàn)硬結(jié)，量硬結(jié)尺寸以判斷是否陽性）。

進一步檢查是取患者痰樣，a.做結(jié)核特定染色法（如齊尼二氏染色法）檢測抗酸桿菌(AFB,Acid-fast bacilli，一般指分枝桿菌)，此時只有50%的結(jié)核患者呈陽性，b.需做4-6周的結(jié)核菌培養(yǎng)，準確性升至80%。細菌培養(yǎng)后還要確定菌株，測試細菌能否被各種抗生素殺死（敏感性測試）；c.可用PCR檢測DNA，快速（僅需幾小時）但昂貴，且不能判斷對抗菌劑的敏感性，且有可能樣本污染測得假陽性，是非常規(guī)測試。d.WHO推薦使用Xpert MTB/RIF，可快速測出結(jié)核桿菌是否存在，以及是否有利福平抗藥性，特點是快速但昂貴。
由于兒童一般不會咳痰（通常吞咽痰液），因此判斷兒童肺結(jié)核使用胃抽出物（一般早晨取樣），有些人無痰可能是感染位置偏遠，可用支氣管鏡在肺中插管取液。

結(jié)核病的治療

一線藥物：R-利福平，I-異煙肼，P-吡嗪酰胺，E-乙胺乙醇；異煙肼是毒性最小的抗結(jié)核藥物
二線藥物：氨基糖苷類、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、氨基水楊酸、氟喹諾酮
如果患者可做Xpert MTB/RIF，測出對利福平有耐藥性，則可立刻調(diào)整治療方案。如果未測出耐藥性或沒有條件做Xpert MTB/RIF，需要做細菌培養(yǎng)，再測試對抗結(jié)核藥的敏感性，第6周出結(jié)果，在出結(jié)果前用一般方案RIPE聯(lián)用（壓制感染，盡可能消滅細菌）。
如病菌無耐藥性，則按原計劃在0-2月使用RIPE（強力治療），2-6月使用R+I（鞏固治療）；但如果結(jié)核桿菌對其中一種藥物有耐藥性（通常是異煙肼），則停止使用該藥物，延長另外三種藥物的療程或增加一種藥物（如對異煙肼耐藥則增加氟喹諾酮，如對利福平耐藥則增加鏈霉素等藥物）；但如果對利福平和異煙肼均有耐藥性，稱為多重耐藥結(jié)核病MDR，絕大多數(shù)MDR集中在中國、印度、巴基斯坦、俄羅斯、南非五個國家（不知道是細菌戰(zhàn)還是經(jīng)濟發(fā)展造成的，把巴基斯坦換成巴西就完全是金磚五國了）；如果對一線、二線藥物均有耐藥性，則稱為廣泛耐藥結(jié)核病XDR-TB，治療難度更大，致死率高。
即使病菌無耐藥性，有幾種情況需延長療程：1、不是簡單的肺結(jié)核，如結(jié)膜性腦膜炎、骨/關(guān)節(jié)感染、粟粒性結(jié)核病、肺結(jié)核空腔大；2、有潛在疾病，如HIV感染或孕婦（免疫力下降）3、第3個月細菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性（應(yīng)該在2月或更早時轉(zhuǎn)陰），可能是結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性（調(diào)整用藥或延長療程）或顯效慢（延長療程）。
在治療期間，最重要的是按時服藥，需要醫(yī)護監(jiān)督+病人依從。采用直接觀察療法DOT確保病人持續(xù)服藥（防止病菌產(chǎn)生耐藥性），將服藥次數(shù)從每日一次降至每周三次，提高病人依從性。
每月定期檢查病情并作細菌培養(yǎng)涂片（每月一次），觀察藥物副作用：
利福平：肝炎（出現(xiàn)黃疸等癥狀）；血小板數(shù)下降；藥物的相互作用（利福平是肝臟特定酶-細胞色素P450的強力誘導(dǎo)劑，控制藥物代謝，可使治療HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄藥物更快代謝）、染紅分泌物（紅尿，使用隱形眼鏡可能出現(xiàn)紅淚）
異煙肼：肝炎（特別是酗酒等肝炎高危人群）；缺乏B6造成周圍神經(jīng)病變（特別是患者營養(yǎng)不良、酗酒、患有慢性腎炎、糖尿病等疾?。?br> 吡嗪酰胺：尿酸高（可能引起關(guān)節(jié)痛、痛風），有時不考慮使用
乙胺丁醇：視神經(jīng)炎、視力損害，有時不考慮使用

經(jīng)6個月治療康復(fù)后，患者可能在幾個月或幾年后再次感染，可能是治療未徹底殺滅病菌，或被人再次傳染。判斷方法是作前后兩種結(jié)核桿菌的PCR測試，看DNA是否相同。

結(jié)核病的流行病學與預(yù)防

2011年時全球69億人中有23億人是潛伏性結(jié)核感染（現(xiàn)在是76億人口，按比例可能是25億人），每年約900萬人確診活動性結(jié)核?。ㄆ渲?3%同時感染HIV），約150萬人去世（其中50萬人同時感染HIV）。全球80%的潛伏性結(jié)核感染集中在22個國家（又是金磚五國+一些亞非國家）。
防止結(jié)核病傳播有4個I:
Intensified：廣泛發(fā)現(xiàn)病例（潛伏和活動）并進行治療，重點考慮高中危人群，需定期做TST檢查。
Isoniazid：用異煙肼治療潛伏性結(jié)核感染可有效降低轉(zhuǎn)活動性的幾率（降低約90%），療程持續(xù)9-12個月；
Isolation：高傳染性患者必須隔離，單人病房+HEPA過濾器，來訪者必須戴N95口罩，同時對患者進行治療（異煙肼治療2-4周后可降低結(jié)核桿菌數(shù)量，使其失去傳染性）；發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病患者必須檢查其接觸者，以便找到其他活動性結(jié)核病進行隔離治療，切斷傳播途徑。
Immunization：疫苗效果有限，卡介苗BCG（牛結(jié)核菌提取的減活疫苗）出生時注射，疫苗效能在0-80%（差異巨大），多數(shù)在50%，對兒童注射效能最高。能降低重病可能性如結(jié)核性腦膜炎、粟粒性結(jié)核病。由于是減毒疫苗，有一定風險，如注射給免疫功能低下者，接種部位可能會出現(xiàn)壞死，甚至在體內(nèi)播散引起感染。對免疫功能正常的人群注射疫苗，1%-10%在上臂接種形成一個坑。有人可得局部腺病如腋窩淋巴結(jié)腫大，有百萬分之一的可能性發(fā)生骨髓炎?，F(xiàn)在在研究更有效、副作用更小的疫苗，但沒有超過卡介苗的（醫(yī)藥公司嫌搞這個沒錢吧……）