作者，Evil Genius

5月最后一天了，我們來完成分子對接的最后一塊拼圖，3維構(gòu)象定量關(guān)系。

3D-QSAR核心目的是研究分子的三維結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的定量關(guān)系，從而預測新化合物的活性，指導藥物改造。

首先看定性與定量

定性

分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的變化與生物活性的有無及強弱之間的關(guān)系來推測藥物的作用方式和機理。

定量

組化合物的生物活性與其結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓撲參數(shù)、量子化學指數(shù)和結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來表示，用數(shù)理統(tǒng)計的方法進行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學模型表達和概括出量變的規(guī)律。

特點

采用數(shù)理統(tǒng)計方法研究和揭示化合物活性與分子結(jié)構(gòu)或理化特性之間的定量變化規(guī)律，以及利用尋找到的活性與分子性質(zhì)間的定量變化規(guī)則，預測新的化合物的活性。

定量構(gòu)效關(guān)系

定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR,Quantitative Structure-ActivityRelationship)分析是指利用理論計算和統(tǒng)計分析工具來研究系列化合物結(jié)構(gòu)(包括二維分子結(jié)構(gòu)、三維分子結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu))與其生物效應(如藥物的活性、毒性、藥效學性質(zhì)、藥代動力學參數(shù)和生物利用度等)之間的定量關(guān)系。它是藥物研究中的一個重要理論計算方法和常用手段。

定量構(gòu)效關(guān)系QSAR一-揭示一組化合物的生物活性與其分子結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，以數(shù)學模型表達和概括出量變規(guī)律，以此設(shè)計新的化合物。

構(gòu)效關(guān)系分類

傳統(tǒng)QSAR（2D）：用分子的二維參數(shù)（如疏水性、電性、取代基大?。﹣斫！＞拖裰挥梦淖置枋鲆粋€人的外貌。

3D-QSAR：明確考慮分子的三維形狀、構(gòu)象以及分子周圍各種力場（立體場、靜電場等）的分布。就像用3D掃描和全身照來刻畫一個人。

主流方法：

目前最常用的3D-QSAR技術(shù)是 CoMFA（比較分子場分析）和 CoMSIA（比較分子相似性指數(shù)分析）。

CoMFA：通過計算分子周圍網(wǎng)格點上的立體場（分子形狀、體積）和靜電場（電荷分布），并與活性關(guān)聯(lián)。

CoMSIA：在CoMFA基礎(chǔ)上改進，引入疏水場和氫鍵場，結(jié)果更平滑、穩(wěn)定。

4DQSAR:在3DQSAR的基礎(chǔ)上，將影響空間作用的所有因素，如分子全部可能的構(gòu)象、空間取向、分子的質(zhì)子化狀態(tài)以及環(huán)境因素如結(jié)合部位的柔性、溶劑效應等作為藥物分子結(jié)構(gòu)的第四維，通過數(shù)學模型描述分子結(jié)構(gòu)和分子的某種生物活性之間的關(guān)系。

3D-QSAR優(yōu)缺點

√不必知道靶點結(jié)構(gòu)

√不必輸入實驗測定或理論計算的理化參數(shù)值給出可視圖易于解釋OSAR結(jié)果

√不限于研究相似分子結(jié)構(gòu)，只須有相同的藥效團以相似的方式與靶點作用

√可預測新分子的活性，而不必先合成

X預測僅限于由訓練集包終的空間之內(nèi)

X不能可靠地預測出原模型范圍之外的

X分析的準確性取決于采用的空間結(jié)構(gòu)

一般步驟

第一步

數(shù)據(jù)庫:在3DQSAR模型中是由多個化合物分子結(jié)構(gòu)組成的一組數(shù)據(jù)的集合

選擇目標化合物，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，分析生物活性

3D-QSAR分析中的生物活性:產(chǎn)生預定的生物效應時所需要的濃度或劑量

生物活性通常包括:

最小抑菌濃度(MIC):指在體外培養(yǎng)細菌18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。

半數(shù)抑制濃度(IC₅₀):活性被抑制50%時抑制劑的濃度

半數(shù)致死濃度(LC₅₀):能使一群動物在接觸外源化學物一定時間(一般固定為2-4h)后并在一定觀察期限內(nèi)(一般為14h)死亡50%所害的濃度

半數(shù)有效濃度(EC₅₀):產(chǎn)生最大生物效應一半時的劑量

半數(shù)致死量(LD₅₀):一半死亡時的劑量。

半數(shù)有效量(ED₅₀):能引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應時的藥物劑量

研究中，一般不直接使用濃度作為因變量生物活性的單位，而是使用它的負對數(shù)pIC₅₀(-lglC₅₀).

測試集+訓練集

訓練集(20-25%):每個活性范圍內(nèi)隨機選一個+活性最優(yōu)化合物測試集(75-80%):其余化合物+活性最優(yōu)化合物

構(gòu)建數(shù)據(jù)庫的過程:

結(jié)構(gòu)優(yōu)化(minimize)

為了確定分子低能構(gòu)象，需求解與相應的分子勢能面上的極小值，稱為能量優(yōu)化

分子疊合(align)基于藥效團的疊合、基于能量包括基于復合物結(jié)構(gòu)的疊合、場的疊合、基于公共骨架的疊合

結(jié)構(gòu)參數(shù)

>CoMFA參數(shù)(分子場分析法):假定配基于受體的結(jié)合是非共價的，兩者的親和力或配基的生物活性與配基分子周圍的空間立體場或靜電場有關(guān)

>CoMSIA參數(shù)(比較分子相似性指數(shù)分析法):與CoMFA模型方法類似，分析立體場(steric,S)、靜電場(electrostatic,E)氫鍵供體和受體場(hydrogen bonddonor/acceptor,HBD/HBA)疏水場 (hydrophobic,H)

參考文獻

其中化合物數(shù)據(jù)庫的設(shè)計

以及參數(shù)

用到的軟件：SYBYL-X

建立化合物表單

導入全部的化合物

能量最小化

預測測試集化合物活性

模型調(diào)整策略

1.能量最小化:更改優(yōu)化的參數(shù)比如立場、梯度、優(yōu)化次數(shù)添加電荷的類型等

2.能量優(yōu)化是為了盡可能接近化合物的活性構(gòu)象，因此可以將化合物與靶點蛋白對接，取其對接構(gòu)象

3.分子疊合:模型的優(yōu)劣很大程度取決于疊合的好壞，因此需要嘗試不同的疊合方式，必要時可刪除不合適的分子。

生活很好，有你更好。