? ? ? 說起血友病，可能有些人不陌生，或者至少是聽過這個(gè)病的名字。雖然它也是個(gè)罕見病，卻相對(duì)的“知名”一些，尤其是2017年，出了一件互聯(lián)網(wǎng)歷史上有名的丑聞“百度血友病吧”事件，當(dāng)時(shí)有個(gè)吧主“螞蟻菜”，在知乎平臺(tái)上公開了貼吧的不正常商業(yè)行為：原來的吧主突然被撤換，而新出現(xiàn)的吧主，卻大肆的刪除吧內(nèi)的帖子，包括很多精品貼，這些精品貼對(duì)病友的幫助很大。
? ? ? 事件在經(jīng)過3天的發(fā)酵之后，百度倒賣貼吧的行為成為眾矢之的，被形容為“互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代貼滿老軍醫(yī)小廣告的電線桿”，可以說是很貼切了。血友病，這個(gè)全國只有十萬患者的罕見病，也因?yàn)檫@樣一個(gè)契機(jī)，前所未有的登上了互聯(lián)網(wǎng)熱搜。
血友病的記載
? ? ? 血友病，是一種因?yàn)轶w內(nèi)缺失凝血因子，而導(dǎo)致流血不止的遺傳性疾病。關(guān)于它的最早文字記錄，可以追溯到公元100年。
? ? ? 當(dāng)時(shí)有位猶太教的族長拉比·朱達(dá)，記錄了一種狀況，如果哥哥因?yàn)榘で谐霈F(xiàn)流血不止死亡（男嬰的包皮環(huán)切是猶太教的宗教儀式），他的兄弟可以免去這種手術(shù)。這個(gè)描述很像血友病，拉比·朱達(dá)肯定不知道血友病的發(fā)病機(jī)制，不過卻很幸運(yùn)的給出了正確的做法。這是因?yàn)椋绻悄袐胧茄巡〉幕颊?，他的親兄弟也會(huì)有50%的概率是血友病患者，這種情況下還要行割禮，很大的可能會(huì)再出現(xiàn)死亡悲劇。
? ? ? 1803 年，費(fèi)城醫(yī)師約翰 · 康拉德奧托首先發(fā)表了一篇文章，描述了一種出血性疾病，實(shí)際是血友病。他在文中提到，該病主要影響男性，這篇文章推動(dòng)了其他醫(yī)生對(duì)血友病的研究，對(duì)血友病的了解多了起來，也逐漸有更多人知道血友病，并稱血友病為“貴族病”。為什么血友病會(huì)被稱為“貴族病”呢？
? ? ? 因?yàn)檫@種病在歐洲皇室中非常常見，而它的根源，源自英國的維多利亞女王，她是血友病致病基因的攜帶者，也是英國歷史上在位時(shí)間第二長的君主。在那個(gè)時(shí)期的歐洲，皇室之間會(huì)彼此聯(lián)姻，這樣既保證了貴族血統(tǒng)的純正，同時(shí)達(dá)到了政治目的，卻也埋下了“詛咒”。
? ? ? ? 由于維多利亞女王所處的是英國最強(qiáng)的“日不落帝國”時(shí)代，占據(jù)著歐洲的主動(dòng)權(quán)，再加上歐洲皇室之間的聯(lián)姻政策，導(dǎo)致英國和歐洲其他國家形成了盤根錯(cuò)節(jié)的血緣關(guān)系，人們也因此稱維多利亞女王是“歐洲老祖母”。然而，這一切只是悲劇的開始，“咒語”也自維多利亞女王開始擴(kuò)散，通過自己的后代，傳到了歐洲其他國家，還間接導(dǎo)致了羅曼諾夫王朝的覆滅。
? ? ? ? 如果不去研究血友病的家族史，也許誰也不會(huì)以為是維多利亞女王在無意中推翻了沙皇，把列寧和布爾什維克送上了俄國的政治舞臺(tái)。但在歷史上，就發(fā)生了這樣奇怪的事情，在《疾病改變歷史》一書中，作者卡特賴特花了大量篇幅介紹了血友病與羅曼諾夫王朝的關(guān)系。
? ? ? ? 簡(jiǎn)單來說，維多利亞女王有個(gè)外孫女，和她一樣，也是致病基因攜帶者，嫁給了沙皇尼古拉二世，生下了皇儲(chǔ)阿列克賽。很不幸，阿列克賽是血友病的患者，當(dāng)時(shí)沒有什么好的止血辦法，說不定哪一天，就會(huì)因?yàn)榭呐龆餮恢顾劳?，俄國的皇位就?huì)后繼無人。正好當(dāng)時(shí)有個(gè)叫拉斯普京的神棍，不知道用了什么辦法，緩解了阿列克賽的病情，自此取得俄皇的信任，但對(duì)沙皇施加的惡劣影響也越來越大，最終俄國爆發(fā)二月革命，推翻了沙皇尼古拉二世，羅曼諾夫王朝因此覆滅。
? ? ? ? 在這個(gè)歷史進(jìn)程中，皇儲(chǔ)阿列克賽成了關(guān)鍵，將維多利亞女王與沙皇的命運(yùn)間接地連到一起，但是更具悲劇色彩的是，他的遺骸一直沒有找到。這種巧合，如果了解血友病的機(jī)制，就會(huì)知道，這不過是無意中的一種必然。那么，血友病究竟是怎么一回事呢？需要從受傷止血說起。我們的血管在出現(xiàn)損傷之后，會(huì)有三個(gè)過程來止血：
? ? ? ? ①血管收縮，減少血液流向受損區(qū)域；
? ? ? ? ②血小板堆積，快速流向創(chuàng)傷處；
? ? ? ? ③纖維蛋白凝塊形成，止住流血。
? ? ? ? 過程②和③都需要凝血因子參與。正常情況下，所有因子都處于無活性狀態(tài)，一旦血管受到損傷，就會(huì)釋放出信號(hào)，激活凝血因子。從凝血因子Ⅰ開始，就像多米諾骨牌一樣，一個(gè)個(gè)的傳遞下去，最終讓血小板和纖維蛋白原一起，形成纖維蛋白凝塊來止血。
? ? ? ? 目前公認(rèn)的凝血因子共14個(gè)，按羅馬字命名的有12個(gè)，再加上激肽釋放酶原PK、高分子量激肽原HMWK。注：沒有凝血因子Ⅵ 。在正常人的血液中，包含所有凝血因子，可以發(fā)揮凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，中止流血。但在血友病患者體內(nèi)，缺少凝血因子VIII或IX，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)不能正常進(jìn)行，導(dǎo)致流血不止，引發(fā)生命危險(xiǎn)。
血友病的分類
? ? ? ? 血友病根據(jù)輕重，可以分為重度、中度、輕度三種類型，每種類型的患者數(shù)量有所差異，身體功能表現(xiàn)的也有所不同。(數(shù)據(jù)翻譯自National Hemophilia Foundation 美國國家血友病基金)
? ? ? ? 重度血友病患者，約占60%，體內(nèi)只有不到正常人1%左右的凝血因子，他們可能會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血，平均確診年齡為1個(gè)月。
? ? ? ? 中度血友病患者，約占15%，體內(nèi)只有正常人1-5%左右的凝血因子。他們會(huì)在受傷后出血，存在一定的自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，平均確診年齡為8個(gè)月。
? ? ? 輕度血友病患者，約占25%，體內(nèi)大概有正常人6-30%左右的凝血因子。他們通常會(huì)在嚴(yán)重受傷、手術(shù)、拔牙時(shí)導(dǎo)致血流不止，而且往往到成年時(shí)才發(fā)病，通常不能得到有效的確診。女性輕度血友病往往月經(jīng)多 ，也可能會(huì)產(chǎn)后出血。
血友病的影響基因
? ? ? 血友病是一種X-連鎖隱性遺傳病，雖然致病基因是由父母?jìng)鹘o孩子的，但是也有約 1 / 3 的情況下引起的自發(fā)突變的基因。血友病會(huì)分為A、B、C三種亞型，由不同的基因突變所導(dǎo)致，常見的為A、B兩種亞型。(注：本部分基因功能的介紹，整理自研究文獻(xiàn)）
? ? ? 血友病A型：是由X染色體上的F8基因突變，導(dǎo)致凝血因子VIII缺陷所引發(fā)的疾病，約占血友病的80%~85%。為X-連鎖隱性遺傳。
? ? ? 影響基因介紹：F8基因全長186000個(gè)堿基，由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成。F8基因不僅結(jié)構(gòu)龐大，而且導(dǎo)致血友病A型的基因突變種類繁多，其中最常見的是由F8基因的22號(hào)內(nèi)含子倒位突變，這種突變導(dǎo)致凝血因子VIII比正常人體內(nèi)少很多，是45%-50%重型血友病A型患者的致病突變。約有15%帶點(diǎn)突變的先證者（指在對(duì)某個(gè)遺傳性狀進(jìn)行家系調(diào)查時(shí)，其家系中第一個(gè)被確診的那個(gè)人）不具有家族史，是由denovo突變（即新發(fā)突變）引起，可通過生育將致病突變傳給下一代。F8基因的1號(hào)內(nèi)含子突變是另一種常見突變，約65%是單個(gè)堿基的突變，是約5%的重型血友病A型患者的致病突變。
? ? ? 血友病B型：是由X染色體上的F9基因突變，導(dǎo)致凝血因子IX缺陷所致引發(fā)的疾病，約占血友病的15~20%。為X-連鎖隱性遺傳。
? ? ? 影響基因介紹：F9基因片段較小，相對(duì)于F8基因而言，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，長約為34000個(gè)堿基，含有8個(gè)外顯子，最長的外顯子僅為1935個(gè)堿基。F9基因突變包括缺失、插入和點(diǎn)突變，其中，約80%為單個(gè)堿基突變，會(huì)導(dǎo)致凝血因子IX比正常人體內(nèi)少很多。這類患者中，約50%的男性是denovo突變，女性患者較為罕見，其中約70％的患者有家族史，30％為denovo突變，可通過生育將致病突變傳給下一代。
? ? ? 血友病C型：是由常染色體上的基因突變，導(dǎo)致凝血因子Ⅺ缺陷所致引發(fā)的疾病，又稱PTA缺乏癥。為常染色體不完全隱性遺傳，更為罕見，不做過多的介紹。
X-連鎖隱性遺傳攜帶者
? ? ? 我在《第03章 摯愛·梵高，精神世界的真相》提到過，人體的基因通常是成對(duì)存在的，對(duì)于某些疾病的控制基因，如果壞掉一個(gè)，另外一個(gè)基因還正常，那么就不會(huì)發(fā)病，血友病就是如此。但不同于常染色體遺傳病的特征，X-連鎖隱性遺傳疾病的發(fā)病率與性別有關(guān)，致病基因位于X染色體上，男女患病的風(fēng)險(xiǎn)不同。
? ? ? 女性有兩條X染色體，即使一條X染色體上是致病基因，如果另一條X染色體上是正?；颍敲辞闆r就還好，她們身體正常，不是血友病患者，但是卻是血友病的致病基因攜帶者，就像維多利亞女王。但男性因?yàn)橹挥幸粭lX染色體，而且只會(huì)來自于母親兩條X染色體中的一條，一旦遺傳到了一條有問題的X染色體，就只能是血友病患者。注：如果此處知識(shí)背景看不懂，請(qǐng)參考高中生物書。
? ? ? 舉例說明：
? ? ? 一個(gè)身體正常的女性，但是F8突變基因的攜帶者，她和一個(gè)正常的男性結(jié)婚后，生下來的下一代中，男孩有50%的概率遺傳到突變的F8基因；而由于女孩的一條X染色體必然是來自父親，父親是正常的，那么女兒至少是有一個(gè)正常的F8基因，因此沒有患病風(fēng)險(xiǎn)，但是也要注意，女兒卻可能是致病基因的攜帶者（50%的概率）。所以說，如果一個(gè)女性知道自己是攜帶者，那她當(dāng)然是生女孩比生男孩好。
? ? ? 如果是一個(gè)男性血友病患者，和一個(gè)完全正常的女性結(jié)婚，應(yīng)該如何選擇下一代呢？答案是建議生男孩，但女孩也不會(huì)是血友病患者。前面說過，男性的X染色體只來自于母親，那么男孩一定都正常。而女孩的一條X染色體必然來自于父親，那么那肯定會(huì)有致病基因，100%是血友病致病基因攜帶者。
? ? ? 了解完血友病后再想想，有時(shí)候雖說生男生女是平等的，適用于絕大多數(shù)情況，但是碰到血友病這類特殊情況，還是需要考慮下一代的性別。血友病作為一種罕見病，已經(jīng)在2018年5月11日，進(jìn)了國內(nèi)《第一批罕見病目錄》，它的臨床特征比較明顯，但是根據(jù)2014年首都醫(yī)科大學(xué)的統(tǒng)計(jì)顯示：即便是有家族病史的患兒，在初次出現(xiàn)癥狀的時(shí)候即被診斷的概率也僅1/4。
? ? ? ? 為什么一個(gè)如此明確的基因病，診斷率如此低？主要原因有兩點(diǎn)：
? ? ? ? ① 早期人們對(duì)血友病的不了解。很多女性婚前并不知道是不是致病基因的攜帶者，這也是婚檢的缺陷，畢竟有一部分輕型血友病患者，成年以后才可能發(fā)病，如果不做有效的婚檢，很難知道自己與血友病致病基因的關(guān)系。
? ? ? ? ② 基因診斷應(yīng)用上的不成熟。即便是F8、F9兩種致病基因，也包括很多種不同的突變類型，即使只對(duì)這兩個(gè)基因的全長進(jìn)行檢測(cè)，由于早期的檢測(cè)手段不成熟，價(jià)格也昂貴，可能也是造成該病難以具體診斷的原因，畢竟就算醫(yī)生根據(jù)表征判斷出來是血友病，也需要知道具體缺乏那種凝血因子，才能針對(duì)性的治療。
? ? ? ? 目前，全世界大約有1/3的血友病患者，因?yàn)獒t(yī)療費(fèi)用的問題，不能得到有效的治療?；佳巡〉倪@些人，他們目前最主要的治療辦法是定期注射凝血因子，尤其是在確診為血友病之后，需要一直定期的注射凝血因子。在血友病吧曾經(jīng)看到有個(gè)人分享，他吃飯把舌頭咬了，只是豌豆大小的傷口，但是流血半個(gè)多月，最后花了4000多塊錢，用了十多支因子才把血止住，這放到普通人身上很難想象，也因此，重型血友病患者也會(huì)被人稱作不能蹦跳的“玻璃娃娃”，上學(xué)對(duì)這些孩子來說，并不安全。
? ? ? ? 此外，由于注射用的凝血因子，一般比較難購買，醫(yī)院也可能存在臨時(shí)沒有儲(chǔ)備的情況，如果在特殊情況下，恰好備用的不足，那么這些患者也可以在貼吧里進(jìn)行求助，相互之間會(huì)進(jìn)行支援，以后買到手了再還。惡不分大小，在某商業(yè)公司沒有進(jìn)行貼吧倒賣之前，血友病吧對(duì)這些患者來說，是緊急關(guān)頭能救命的地方，盡管它是虛擬的，意義和價(jià)值卻難以衡量。
? ? ? ? 回頭重新審視“血友病吧事件”，我想讀者們不僅僅應(yīng)該關(guān)注血友病的科普，更應(yīng)該警醒，在互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，任何一家搜索引擎公司，它都可能會(huì)成為普通人的重要信息來源，就像以前的電視、廣播一樣，不論是我們，還是這些商業(yè)公司，都需要保持清醒。尤其是商業(yè)公司，稍有不慎，也許影響的是一個(gè)人對(duì)于生命的選擇。
? ? ? ? 希望以后會(huì)更好，不論是婚檢、還是基因檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)成為像檢測(cè)血型一樣普遍，也希望有更長效、更便宜的凝血因子問世，幫助這些“玻璃人”患者活的不再心驚膽戰(zhàn)。
血友病相關(guān)的歷史
? ? ? 在對(duì)血友病的認(rèn)識(shí)和研發(fā)有效治療的過程中，和其他的科研進(jìn)展一樣，有過不少的曲折坎坷，并非一帆風(fēng)順。以下是我在美國國家血友病基金會(huì)的網(wǎng)頁上，翻譯的一些關(guān)鍵性歷史進(jìn)展。
TIMELINE ：
1828年，術(shù)語 “haemorrhaphilia” 第一次使用，后來簡(jiǎn)稱 “血友病”
1923年，出現(xiàn)了第一例血漿替代治療
1952年，研究者描述了現(xiàn)在稱為因子 IX 的凝血蛋白
1955年，首次通過血漿的方式輸入因子 VIII
1964年，Dr.JudithGrahamPool發(fā)現(xiàn)冷沉淀（指血漿冷沉淀中含有Ⅷ因子及纖維蛋白原，可治療缺乏Ⅷ因子及纖維蛋白原而出血不止的患者）
1977年，醋酸去氨加壓素片可用于治療輕型血友病患者
1982年，美國 CDC 報(bào)道了第一例艾滋病例血友病
1985年，出現(xiàn)了首批滅活因子濃縮物（不滅活可能會(huì)引起病原體的傳播感染）
1992年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)重組凝血因子III產(chǎn)品
1995年，“預(yù)防性治療”成為標(biāo)準(zhǔn)（預(yù)防性治療：是在血友病患者一旦確診之后，就開始輸注凝血因子，可能每周輸注兩次到三次，根據(jù)血友病嚴(yán)重程度而定。避免出血、關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生，所以預(yù)防治療非常重要）
1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)重組凝血因子IX 產(chǎn)品
1998年，第一個(gè)人類基因治療試驗(yàn)開始
2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首批不含人或動(dòng)物血漿衍生物的重組因子產(chǎn)品
2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)RiaSTAP治療因子用于I缺乏癥
2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Corifact治療因子用于XIII缺乏癥
? ? ? 在過去的幾十年中，血友病的治療取得了非常大的進(jìn)步，患者們的預(yù)期壽命，從1920年的11.4歲，到現(xiàn)在可以達(dá)到和正常人一樣的壽命，這是人類文明進(jìn)步的力量。而隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，不久的將來，必然會(huì)有長效、多效的治療因子出現(xiàn)，那時(shí)候，這些“玻璃人”將再也不用小心翼翼的生活，希望這一天早些到來。
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