一.研究背景

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的免疫阻斷（ICB）治療已經(jīng)取得了顯著的臨床療效。然而，如今對(duì)ICB應(yīng)答的生物標(biāo)志物了解的還不是很清楚。今天小編就為大家?guī)硪黄芯糠切〖?xì)胞肺癌免疫應(yīng)答相關(guān)的signature的文章【The immune response‐related mutational signatures and driver genes in non‐small‐cell lung cancer】。

二.主要方法和數(shù)據(jù)

這篇文章整合了113例經(jīng)過ICB治療的非小細(xì)胞肺癌樣本的體細(xì)胞突變譜以及臨床信息。研究的目的是刻畫經(jīng)ICB治療的非小細(xì)胞肺癌患者的突變特征和預(yù)后。

1)破譯基因組中起作用的突變特征。

2)特征提取以及免疫應(yīng)答的研究。

3)GSEA功能富集以及網(wǎng)絡(luò)的分析

4)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞分析

三.結(jié)果展示

1.與免疫獲益相關(guān)的腫瘤突變特征

圖1

?在文章的第一部分，作者首先分析了113例非小細(xì)胞肺癌免疫治療患者基因組體細(xì)胞突變譜。作者發(fā)現(xiàn)高tumor mutation load (TML) 以及高非同義tumor mutation burden (TMB) 都與升高的免疫應(yīng)答顯著相關(guān), 并且TMB比TML的相關(guān)性更強(qiáng)。作者接下來評(píng)估了單個(gè)基因?qū)γ庖邞?yīng)答的影響以及對(duì)ICB耐藥性的影響。研究結(jié)果如圖1所示，揭示了ICB治療非小細(xì)胞肺癌患者免疫相關(guān)基因的突變情況。左側(cè)顯示基因突變頻率，上面顯示突變患病率同義和非同義突變，中間描述了基因突變景觀分析。底部顯示臨床特征，如免疫反應(yīng)狀態(tài),性別、組織學(xué)類型、吸煙狀況等。

2.在非小細(xì)胞肺癌中起作用的突變特征

圖2

在這一部分作者為了進(jìn)一步了解應(yīng)答組和非應(yīng)答組的突變過程，從體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)中描述了突變特征。如圖2A所示，突變模式主要以C > T和C > A突變?yōu)橹?，并且?yīng)答組和非應(yīng)答組沒有顯著差異。在圖2B中可以看出，接下來作者在非小細(xì)胞肺癌中提取了6個(gè)具有不同突變活性的特征。圖2C可以觀察到，以TpCpW三核苷酸序列上的C>T突變?yōu)樘卣鞯奶卣?，被歸因于APOBEC。 特征4在肺癌中與吸煙有關(guān)。而特征6與基因錯(cuò)配修復(fù)有關(guān)等。

3.突變特征與免疫應(yīng)答的關(guān)系

在這一部分作者為了確定影響免疫應(yīng)答的致突變因子，進(jìn)行了logistic回歸和生存分析，以確定突變特征和免疫應(yīng)答之間的關(guān)系。如圖3A所示，作者觀察具有與胞苷脫氨酶APOBEC家族相關(guān)的特征2的患者與更好的免疫應(yīng)答顯著相關(guān)。為了排除APOBEC突變特征與免疫應(yīng)答之間的關(guān)聯(lián)受混雜因素影響的可能性，作者在多元模型中包括了年齡、性別、PD‐L1表達(dá)、吸煙史、組織學(xué)類型、MMR、吸煙和超突變等。圖3B展示了APOBEC與免疫治療生存之間的關(guān)系，而與免疫應(yīng)答狀態(tài)之間的關(guān)系如圖3C所示。此外,在圖3D中可以看出有APOBEC特征的患者的TMB和NB均大于無APOBEC特征的患者。

圖3

4.在TCGA隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證APOBEC突變特征

圖4

在文章的最后一部分，作者使用TCGA數(shù)據(jù)對(duì)APOBEC突變特征進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。TCGA中NSCLC隊(duì)列有998例具有匹配的體細(xì)胞突變和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的患者。作者利用其研究了APOBEC突變特征和免疫治療應(yīng)答背后的潛在機(jī)制。如圖4A所示，使用Hallmarker sets上的基因集富集分析(GSEA)顯示，在高突變APOBEC活性的樣本中，參與IL2 STAT5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因的富集發(fā)生了顯著變化，而在低活性的樣本中，MYC靶基因、PI3K AKT mTOR相關(guān)通路的富集發(fā)生了變化。此外，在圖4B中，作者使用TCGA基因表達(dá)數(shù)據(jù)評(píng)估了(使用CIBER算法)NSCLC微環(huán)境中TIL細(xì)胞的豐度。發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞、CD4激活的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞均被富集在高突變APOBEC活性組，而CD靜息T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等在低突變活性組富集。

四.結(jié)論

到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，總結(jié)一下，在這項(xiàng)研究中，作者收集了113例接受ICB治療的患者的基因組數(shù)據(jù)和臨床信息，并對(duì)其進(jìn)行了特征分析，以確定腫瘤的遺傳背景是否影響臨床療效。并進(jìn)一步分析了這些特征在非小細(xì)胞肺癌中的作用以及與免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，也使用TCGA數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證，研究免疫以及突變的小伙伴們可以借鑒。

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