發(fā)表期刊：Cancer Cell
影響因子：44.5
發(fā)表時間：2026年03月26日
研究疾?。焊渭?xì)胞癌（HCC）
樣本類型：人肝細(xì)胞癌FFPE樣本
樣本數(shù)量：17個人肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)樣本，19個癌性未定異型增生結(jié)節(jié)樣本
樣本分組：高危異型增生結(jié)節(jié)（高危DN）；癌性未定異型增生結(jié)節(jié)（癌性未定DN）；極早期肝細(xì)胞癌（veHCC）
應(yīng)用技術(shù)：10x visium HD，WGS，bulk RNA-seq
◎ 文章速覽
1. TERT改變可使異型增生結(jié)節(jié)（DN）易于發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化；
2.?拷貝數(shù)變異（CNA）導(dǎo)致了肝細(xì)胞癌（HCC）的惡性轉(zhuǎn)化；
3.?極早期肝細(xì)胞癌（veHCC）起源于免疫靜默的異型增生結(jié)節(jié)，呈現(xiàn)免疫監(jiān)視與免疫逃逸并存特征；
4.?肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程涉及兩種潛在的主要演化模式。
研究背景
癌變過程涵蓋了從癌前病變向早期癌癥發(fā)展的關(guān)鍵階段。盡管目前臨床上通常建議對癌前結(jié)節(jié)進(jìn)行監(jiān)測或干預(yù)，但僅有部分癌前病變會最終發(fā)展為癌癥，而絕大多數(shù)會發(fā)生消退。因此，利用演化上不相關(guān)的樣本進(jìn)行研究往往難以捕捉真正的致癌原因。肝細(xì)胞癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，通常起源于發(fā)育不良結(jié)節(jié)，約30%的高危DN有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險。以往關(guān)于HCC起始的研究多基于演化上不相關(guān)的高危DN和HCC樣本，這僅能提供遺傳學(xué)和微環(huán)境變化的統(tǒng)計學(xué)推斷。然而，由于惡性細(xì)胞增殖速率極高，高危DN與早期癌灶共存的時間窗口極短，導(dǎo)致能夠真實反映惡性轉(zhuǎn)化過程的“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”樣本在臨床中極為罕見。鑒于此，本研究將利用這種獨(dú)特的、具有演化關(guān)聯(lián)的“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”樣本，深入探究從發(fā)育不良結(jié)節(jié)向極早期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制。
研究思路
研究結(jié)論
對44714個肝臟樣本進(jìn)行篩選，最終選出16例患者17個肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)樣本。全基因組測序結(jié)果顯示，17個高危DN與其配對的21個veHCC共享7%~85%的單核苷酸變異，且突變特征高度一致，直接證實二者為直系演化關(guān)系；同時，還額外收集了19個與veHCC無演化關(guān)聯(lián)的癌性未定DN作為對照，結(jié)果顯示TERT改變在高危DN中發(fā)生率高達(dá)82%，是癌前病變的關(guān)鍵早期標(biāo)志；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，拷貝數(shù)變異的累積是驅(qū)動惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程的核心分子事件。為闡明TERT的功能意義，同時檢測TERT表達(dá)與端粒長度。結(jié)果表明，盡管TERT表達(dá)上調(diào)，仍有79%的高危DN和65%的veHCC出現(xiàn)端?？s短，提示TERT改變是惡性轉(zhuǎn)化的原因，而端粒損耗持續(xù)存在會加劇基因組不穩(wěn)定性。此外，高危DN的染色體不穩(wěn)定性指數(shù)顯著高于癌性未定DN，說明染色體不穩(wěn)定性在癌前階段已開始累積。
隨后，對配對DN與veHCC進(jìn)行比較基因組學(xué)分析。結(jié)果顯示，veHCC與高危DN的單核苷酸變異負(fù)荷無顯著差異，僅29%的veHCC積累了新的驅(qū)動基因突變；與之形成鮮明對比，veHCC的拷貝數(shù)變異負(fù)荷則顯著升高，83%的veHCC獲得新的拷貝數(shù)變異型驅(qū)動基因突變·，主要表現(xiàn)為10q、17p等抑癌區(qū)段缺失，1q、8q等癌基因區(qū)段擴(kuò)增，且發(fā)生頻率與晚期肝癌相近。為驗證拷貝數(shù)變異的功能作用，利用人誘導(dǎo)肝細(xì)胞類器官模型證實，ECHS1與FGA基因缺失可顯著促進(jìn)類器官增殖與生長，進(jìn)一步證實，拷貝數(shù)變異累積在惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵驅(qū)動作用
在轉(zhuǎn)錄組層面，結(jié)果顯示高危DN呈現(xiàn)TNF-α/NF-κB等炎癥通路下調(diào)、免疫細(xì)胞浸潤極低的“免疫靜默”表型，這與傳統(tǒng)“肝癌起源于炎癥環(huán)境”的認(rèn)知相悖；而在惡性轉(zhuǎn)化后，43%的veHCC演變?yōu)椤把装Y型伴免疫逃逸”表型，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤增加的同時，PD-1/PD-L1、TGF-β等免疫抑制程序同步激活?？臻g轉(zhuǎn)錄組測序進(jìn)一步解析這一免疫抑制表型的空間組織結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在炎癥型veHCC中，CD8+T細(xì)胞與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、巨噬細(xì)胞存在密切的空間鄰域互作；同時，TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制信號呈現(xiàn)出局部特異性的空間分布特征，僅在veHCC與間質(zhì)交界區(qū)域富集，而在DN區(qū)域幾乎不表達(dá)。基于以上結(jié)論，整合基因組結(jié)果，提出肝細(xì)胞癌早期惡性轉(zhuǎn)化的雙演化路徑模型：第一條為拷貝數(shù)變異主導(dǎo)型進(jìn)展，以高拷貝數(shù)變異負(fù)荷、低免疫浸潤為特征；第二條為伴早期免疫逃逸的炎癥型進(jìn)展，以低拷貝數(shù)變異負(fù)荷、高免疫浸潤并同步建立免疫抑制為特征。該模型為理解極早期肝細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制及開發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了全新理論框架。
研究意義
本研究利用罕見肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)和配對癌癥樣本，解析高危DN向veHCC惡性轉(zhuǎn)化的分子與免疫機(jī)制。研究證實TERT改變是癌前病變高危標(biāo)志，拷貝數(shù)變異累積是惡性轉(zhuǎn)化核心驅(qū)動；同時發(fā)現(xiàn)癌前結(jié)節(jié)呈免疫靜默表型，顛覆肝癌起源于炎癥微環(huán)境的傳統(tǒng)認(rèn)知，且43%veHCC已形成免疫逃逸表型。據(jù)此提出拷貝數(shù)變異主導(dǎo)、炎癥型伴免疫逃逸雙演化路徑，為肝細(xì)胞癌早期診斷、風(fēng)險分層與精準(zhǔn)干預(yù)提供全新理論依據(jù)與潛在靶點。
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https:/doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.005
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