引言

在上篇文章中，我們聊了腫瘤藥1期臨床試驗(yàn)的要點(diǎn)。

今天，我們聊一聊如何設(shè)計(jì)腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，從2000年到2019年，全球共有約5000個(gè)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，但只有約300個(gè)獲得了批準(zhǔn)上市。

相比1期和3期臨床試驗(yàn)，處于中間的2期臨床試驗(yàn)成功率最低，只有18.1%。

這說(shuō)明，腫瘤藥物2期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)非常高，精心設(shè)計(jì)是降低風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。

如果2期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)得不好，可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)效或副作用大的新藥進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，浪費(fèi)大量的資源和時(shí)間。

或者導(dǎo)致有效或有潛力的新藥被錯(cuò)誤地淘汰，錯(cuò)失有潛力的新藥。

所以，如何設(shè)計(jì)一個(gè)科學(xué)合理、有效可靠、符合規(guī)范的2期臨床試驗(yàn)，是每一個(gè)腫瘤藥物研發(fā)者都需要面對(duì)和解決的問(wèn)題。

本文從以下幾個(gè)方面介紹2期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法：

2期臨床試驗(yàn)的一般原則

2期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

2期臨床試驗(yàn)的實(shí)例分析

希望通過(guò)本文，你能夠?qū)δ[瘤藥2期臨床試驗(yàn)有一個(gè)清晰和全面的認(rèn)識(shí)，并能夠運(yùn)用到你自己的項(xiàng)目中。

那么，讓我們開(kāi)始吧。

一、2期臨床試驗(yàn)的一般原則

在介紹具體的設(shè)計(jì)要點(diǎn)之前，我們先來(lái)看看2期臨床試驗(yàn)有哪些一般原則。

這些原則可以幫助我們明確2期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)、對(duì)象、終點(diǎn)和方法。

1.? 2期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)

(1) 驗(yàn)證有效性

即新藥是否能夠改善患者的臨床狀況或生存質(zhì)量。

為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，我們需要選擇合適的療效終點(diǎn)，即能夠反映新藥有效性的指標(biāo)。

療效終點(diǎn)可以分為以下幾類：

A. 生存終點(diǎn)：如總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、無(wú)病生存期（DFS）等。

這些終點(diǎn)能夠直接反映新藥對(duì)患者生存的影響，是最有說(shuō)服力的終點(diǎn)，但也需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和較大的樣本量。

B. 臨床終點(diǎn)：如客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、臨床緩解率（CRR）等。

這些終點(diǎn)能夠反映新藥對(duì)腫瘤的影響，是最常用的終點(diǎn)，但也需要有統(tǒng)一和可靠的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和方法。

C. 生物學(xué)終點(diǎn)：如腫瘤標(biāo)志物、基因表達(dá)、免疫功能等。

這些終點(diǎn)能夠反映新藥對(duì)腫瘤或機(jī)體在分子或細(xì)胞水平的影響，是最敏感和最早期的終點(diǎn)，但也需要有充分的科學(xué)依據(jù)和驗(yàn)證。

(2)驗(yàn)證新藥的安全性和耐受性

雖然在腫瘤藥1期臨床試驗(yàn)中，重點(diǎn)研究新藥的安全性。

然而，由于1期試驗(yàn)通常觀察時(shí)間短、受試者樣本量小，還要在2期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證新藥的安全性和耐受性，并在必要時(shí)設(shè)置安全性和耐受性終點(diǎn)。

2. 2期臨床試驗(yàn)的對(duì)象

2期臨床試驗(yàn)的對(duì)象，是目標(biāo)患者群體，即那些可能從新藥中獲益或受益最大的患者。

為了確定目標(biāo)患者群體，我們需要設(shè)定一些入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)規(guī)定患者的基本特征和條件。

在設(shè)定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，我們需要考慮以下幾個(gè)因素：

(1)新藥的適應(yīng)癥和作用機(jī)制

不同的新藥可能針對(duì)不同的腫瘤類型、分子靶點(diǎn)、疾病階段等。

因此，我們需要根據(jù)新藥的適應(yīng)癥和作用機(jī)制，選擇最合適的腫瘤類型、分子標(biāo)志物、疾病狀態(tài)等作為入選標(biāo)準(zhǔn)，并排除那些不符合或不相關(guān)的條件。

(2) 新藥的安全性和耐受性

新藥可能會(huì)對(duì)某些患者產(chǎn)生不良反應(yīng)或副作用，這些反應(yīng)或副作用可能與患者的年齡、性別、體重、肝腎功能、心血管狀況、免疫系統(tǒng)、合用藥物等有關(guān)。

因此，我們需要根據(jù)新藥的安全性和耐受性，選擇最適合使用新藥的患者群體，并排除那些有高風(fēng)險(xiǎn)或低耐受性的患者。

(3)新藥的有效性和優(yōu)勢(shì)

新藥可能會(huì)對(duì)某些患者產(chǎn)生更好的效果或優(yōu)勢(shì)，這些效果或優(yōu)勢(shì)可能與患者的腫瘤基因突變、免疫表型、治療史等有關(guān)。

因此，我們需要根據(jù)新藥的有效性和優(yōu)勢(shì)，選擇最有可能從新藥中獲益或受益最大的患者，并排除那些效果可能不好的患者。

總之，在設(shè)定2期臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，我們需要根據(jù)新藥的特點(diǎn)和目標(biāo)，選擇最符合新藥適應(yīng)癥、安全性、有效性和優(yōu)勢(shì)的患者群體，并盡量避免使用過(guò)于寬泛或過(guò)于嚴(yán)格的條件。

三、2期臨床試驗(yàn)的方法

2期臨床試驗(yàn)的方法分為以下幾類：

1. 單臂試驗(yàn)

即只有一個(gè)新藥組，沒(méi)有對(duì)照組。

這種方法適用于那些沒(méi)有有效治療或治療效果很差的晚期腫瘤，或者那些有明顯療效優(yōu)勢(shì)或創(chuàng)新性強(qiáng)的新藥。

這種方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單快速，可以盡早觀察到新藥的效果；缺點(diǎn)是無(wú)法排除其他因素的影響，無(wú)法直接與其他治療進(jìn)行比較。

2. 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

即將患者隨機(jī)分配到新藥組和對(duì)照組。

這種方法適用于已經(jīng)有指南推薦標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤類型，或者那些有一定療效優(yōu)勢(shì)或改進(jìn)性的新藥。

這種方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠控制患者特征和其他因素的影響，能夠直接與其他治療進(jìn)行比較；缺點(diǎn)是復(fù)雜耗時(shí)，需要較大的樣本量和較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。

3. 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

即將患者按照某些標(biāo)準(zhǔn)分配到新藥組和對(duì)照組。

這種方法適用于那些難以進(jìn)行隨機(jī)分配或隨機(jī)分配不合理的情況。

比如，對(duì)于靶向EGFR突變的肺癌治療藥物臨床試驗(yàn)，就不適合隨機(jī)分配。

類似有腫瘤標(biāo)記物指導(dǎo)用藥的臨床試驗(yàn)，都不適合隨機(jī)分配。

這種方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠根據(jù)患者特征或需求進(jìn)行個(gè)體化治療，能夠直接與其他治療進(jìn)行比較；缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生選擇偏倚或混雜偏倚，無(wú)法完全控制其他因素的影響。

四、腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

在進(jìn)行腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)時(shí)，我們需要根據(jù)新藥的特點(diǎn)和腫瘤的特性，制定合理的試驗(yàn)方案，包括以下幾個(gè)方面：

(依我的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)最重要的是會(huì)“抄”。也就是說(shuō)，找到國(guó)內(nèi)外對(duì)標(biāo)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，在模仿和參考的基礎(chǔ)上，逐步形成自己的臨床方案。具體可以參考我之前的文章：)

1. 試驗(yàn)類型

根據(jù)新藥與對(duì)照組之間的差異、相似性和可比性，選擇合適的試驗(yàn)方法。

如前文所述，試驗(yàn)方法包括：?jiǎn)伪墼囼?yàn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2. 試驗(yàn)規(guī)模

根據(jù)新藥的有效性和安全性，以及腫瘤的發(fā)病率和預(yù)后，確定合適的樣本量和隨訪時(shí)間。

3. 試驗(yàn)人群

根據(jù)新藥的適應(yīng)癥和作用機(jī)制，以及腫瘤的類型和分子標(biāo)志物，設(shè)定合理的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

3. 試驗(yàn)干預(yù)

根據(jù)新藥的給藥方式和劑量范圍，以及腫瘤的治療指南和實(shí)際情況，確定合適的給藥方案和劑量調(diào)整策略。

4. 試驗(yàn)評(píng)價(jià)

根據(jù)新藥的預(yù)期效果，以及腫瘤的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適的療效終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)。

5. 試驗(yàn)分析

根據(jù)臨床試驗(yàn)方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)和探索性終點(diǎn)，確定合適的分析方法。

試驗(yàn)分析方法通常由生物統(tǒng)計(jì)師和臨床研究醫(yī)生(CRP)一起來(lái)完成。

四、腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)舉例

前文描述了腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)的具體設(shè)計(jì)要點(diǎn)，下面我們將通過(guò)一個(gè)實(shí)例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明這些要點(diǎn)。

我們舉的例子是納武單抗的CheckMate 205研究。

這是一個(gè)多中心、多隊(duì)列、單臂的2期試驗(yàn)，招募了243名標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，給予納武單抗每3周一次，直到進(jìn)展或不可接受的毒性反應(yīng)。

主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

結(jié)果顯示，納武單抗的ORR為69%，中位PFS為14.7個(gè)月，中位OS未達(dá)到，不良事件主要為輕至中度的。

CheckMate 205試驗(yàn)的方案如下：

1. 試驗(yàn)類型

多中心、多隊(duì)列、單臂2期臨床試驗(yàn)。

2. 試驗(yàn)規(guī)模

招募了243名經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，計(jì)劃隨訪時(shí)間為24個(gè)月。

3. 試驗(yàn)人群

入選標(biāo)準(zhǔn)為：1）確診為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，且經(jīng)過(guò)至少一線治療失敗或不耐受；2）經(jīng)過(guò)自體造血干細(xì)胞移植和布倫妥昔單抗治療失敗或不耐受；3）具有可測(cè)量病灶；4）年齡在18歲以上；5）ECOG評(píng)分為0-1；6）無(wú)其他嚴(yán)重的并發(fā)癥或感染。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）曾經(jīng)接受過(guò)其他免疫治療或靶向治療；2）有腦轉(zhuǎn)移或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常；3）有自身免疫性疾病或需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；4）有其他惡性腫瘤的史或存在高危因素；5）有其他不適合參加本試驗(yàn)的情況。

4. 試驗(yàn)干預(yù)

納武單抗靜脈注射，每3周一次，直到進(jìn)展或不可接受的毒性反應(yīng)?？梢栽谶M(jìn)展后接受救治方案。

5. 試驗(yàn)評(píng)價(jià)

主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），即腫瘤體積縮小達(dá)到部分緩解或完全緩解的比例；

次要終點(diǎn)持續(xù)反應(yīng)的中位時(shí)間（DOR）；

探索性終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

6. 試驗(yàn)分析

采用意向治療（ITT）分析，即按照入組情況進(jìn)行分析，不考慮實(shí)際接受治療的情況。

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)比較與歷史對(duì)照組之間的差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（CI）。

采用lugano淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1評(píng)估腫瘤的緩解情況，根據(jù)PET/CT掃描結(jié)果將緩解分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。

采用Fisher精確檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較不同隊(duì)列之間的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）。

結(jié)語(yǔ)

腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)是新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，它可以為新藥的有效性和安全性提供初步的證據(jù)，為后續(xù)的3期臨床試驗(yàn)做好準(zhǔn)備。

然而，腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)的成功率并不高。

根據(jù)一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，從2006年到2015年，腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)的平均成功率只有18.1%，低于1期和3期臨床試驗(yàn)的成功率。

為了盡可能提高腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)的成功率，我們研究人員需要具備綜合專業(yè)能力：

對(duì)新藥的作用機(jī)制、給藥方式、劑量范圍、預(yù)期效果和優(yōu)勢(shì)等有深入的了解；

對(duì)腫瘤的類型、分子標(biāo)志物、治療指南、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、臨床意義等有全面的掌握；

對(duì)試驗(yàn)方案、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果解釋等有扎實(shí)的基礎(chǔ)；

對(duì)倫理和法規(guī)、數(shù)據(jù)質(zhì)量和安全性等有嚴(yán)格的遵守；

對(duì)創(chuàng)新和探索、合作和交流等有積極的態(tài)度。

總之，腫瘤藥2期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)既復(fù)雜又重要的工作，它需要我們不斷地學(xué)習(xí)和提高，以期為腫瘤患者帶來(lái)更好的治療方案和生活質(zhì)量。