Nature | CD8+T分化因子有望提升CAR-T治療實體瘤效果

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-07-12 17:16?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機制

CAR-T細胞療法在治療兒童和成人白血病和淋巴瘤方面取得了成功。CAR-T細胞在對抗實體瘤方面并沒有取得同樣的成功，存在持久性和功能方面的問題。現(xiàn)在，圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們報告說，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種分子機制，在一項臨床前研究中，這種機制開啟了CAR-T細胞療法治療實體瘤的希望。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇題為“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”的論文中。

研究人員寫道：“確定促進記憶T（Tmem）細胞的機制對于疫苗接種和抗癌免疫治療具有重要意義。使用基于CRISPR的vivo5中Tmem細胞生成負調(diào)節(jié)因子篩選，我們在此確定了哺乳動物典型BRG1/BRM相關(guān)因子（cBAF）的多種成分?！?/p>

“我們的工作從T淋巴細胞的基礎(chǔ)生物學(xué)延伸到可能的臨床應(yīng)用，并在此過程中探索深層分子機制。”共同通訊作者、圣裘德免疫學(xué)系主任Doug Green博士說，“我們發(fā)現(xiàn)，就像我們中的許多人一樣，如果你是一個激活的T細胞，那么在你生命早期發(fā)生的事情可能會影響你以后的發(fā)育。我們發(fā)現(xiàn)，在T細胞激活早期，蛋白c-Myc和復(fù)合物cBAF之間的相互作用會影響細胞的命運軌跡?！?/p>

“效應(yīng)細胞完成一項工作，然后死亡。”Green解釋道，“記憶細胞粘附在周圍，可以產(chǎn)生效應(yīng)細胞（同時維持記憶細胞池），因此它們可以發(fā)動持續(xù)的攻擊。因此，我們認為記憶細胞在消除腫瘤方面可能做得更好?！?/p>

Green的團隊最近表明，蛋白質(zhì)c-Myc在親代T細胞中的分布可能對這一過程很重要。研究人員知道，含有更多c-Myc的子細胞會成為效應(yīng)細胞。在這項研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)復(fù)合物cBAF（典型Brg1/Brg相關(guān)因子）與c-Myc相互作用。具有高cBAF和c-Myc濃度的子細胞成為效應(yīng)T細胞。

共同通訊作者、St. Jude免疫學(xué)系Hongbo Chi博士研究了T細胞如何變成記憶細胞。Chi的實驗室使用基因篩選工具CRISPR來敲除基因并觀察對T細胞命運的影響。

“T細胞是癌癥免疫治療的基石?！盋hi說，“人們一直對改善T細胞功能從而更好地治療癌癥感興趣。因此，我的實驗室對識別T細胞記憶反應(yīng)中的代謝驅(qū)動因素很感興趣。鑒于代謝和表觀遺傳途徑之間的相互作用，我們對T細胞記憶的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子進行了體內(nèi)CRISPR篩選。這使我們找到了cBAF?！?/p>

“我們正在研究激活的T細胞中cBAF復(fù)合物的成分會發(fā)生什么變化?！盙reen說，“與此同時，Chi實驗室一直在一個充滿分子的池塘里捕魚，這些分子可能會影響細胞的命運，從而產(chǎn)生效應(yīng)T細胞和記憶T細胞。當(dāng)我們比較筆記時，我們意識到我們的獨立發(fā)現(xiàn)告訴我們一些有趣的事情，所以我們聯(lián)起手來進行了合作?！?/p>

這些小組合作證實了靶向cBAF復(fù)合物的多個部分會影響記憶T細胞的生成。研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組中cBAF成分結(jié)合的確切位置，并發(fā)現(xiàn)cBAF促進了與效應(yīng)細胞功能相關(guān)的基因的表達。

研究小組利用他們發(fā)現(xiàn)的分子信息來提高CAR T細胞的功效。他們在CAR T細胞激活期間應(yīng)用了cBAF抑制劑以產(chǎn)生更多的記憶T細胞。在臨床前模型中，抑制劑處理的T細胞比未處理的細胞更好地控制腫瘤生長。經(jīng)過處理的細胞存活時間更長，數(shù)量也更多。

“cBAF因子是增強CAR-T對癌癥治療效果的潛在靶點。”Chi說，“但我們的工作也表明，通過更好地了解基礎(chǔ)免疫生物學(xué)和T細胞功能，我們可以開發(fā)出更好的癌癥療法和其他疾病治療方法?！?/p>