編者按：6月Hepatitis B Foundation網(wǎng)站乙肝新藥表單更新遲滯，為幫助大家更準(zhǔn)確地獲取全球乙肝新藥最前沿信息，肝霖君查詢各大藥企官網(wǎng)更新的產(chǎn)品管線信息和相關(guān)網(wǎng)絡(luò)資料以及EASL2022大會(huì)摘要中的乙肝新藥報(bào)道做了系統(tǒng)地整理，并匯總了慢乙肝新藥與新藥聯(lián)合、新藥與現(xiàn)有藥物聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展。
本期表單更新有：新增處于臨床I期的進(jìn)入抑制劑HH-006、衣殼抑制劑RO7049389、HEC121120，新增處于臨床前階段的衣殼抑制劑AMS-I-1274、ATI-1428、ATI-1645、TCR雙特異性抗體以及FXR激動(dòng)劑HEC96719。新藥聯(lián)合治療的探索明顯加速，包括新藥與新藥聯(lián)合、新藥與現(xiàn)有藥物的聯(lián)合。許多新藥單藥在I期或II期研究中未達(dá)到主要療效目標(biāo)，企業(yè)便積極開始了不同聯(lián)合治療方案的探索。這也將是未來乙肝全面臨床治愈的必要策略。
新藥相關(guān)聯(lián)合用藥臨床研究匯總
部分新藥進(jìn)展
01?HH-006
HH-006是華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰鹃_發(fā)的皮下注射抗HBV/HDV候選藥物，與HH-003具有相同的作用靶點(diǎn)。HH-006可直接阻斷乙肝病毒與?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）受體的結(jié)合，抑制乙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞。目前，HH-006已在澳大利亞啟動(dòng)I期臨床，并已完成首例受試者給藥。該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)旨在評(píng)估HH-006在健康志愿者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。
02?RO7049389
RO7049389是羅氏公司開發(fā)的一種核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAM），I期臨床數(shù)據(jù)顯示 RO7049389 + PEG IFNα + NA 能顯著抑制慢乙肝患者的病毒活性，有效降低初治患者的HBsAg水平，對(duì)于基因型C型患者也有很好的治療效果（相關(guān)鏈接）。
03?HEC121120
HEC121120是廣東東陽光藥業(yè)開發(fā)的一款小分子核衣殼抑制劑，目前I期臨床正在進(jìn)行中（登記號(hào)：CTR20201605）。臨床前研究顯示在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)小鼠模型中均能有效抑制HBsAg、HBeAg以及HBV DNA水平。
04?AMS-I-1274
AMS-I-1274是AM Sciences通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)的一種新型II類口服活性衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，目前處于臨床前研究階段。AMS-I-1274能有效抑制病毒復(fù)制，在HBV感染PBX小鼠模型中，每天兩次口服50 mg/kg AMS-I-1274治療42天可使血清HBV DNA水平降低3.49 log10。在嚙齒動(dòng)物和非人類靈長類動(dòng)物中的PK研究顯示良好的全身暴露量和高口服生物利用度。
05?ATI-1428和ATI-1645
ATI-1428和ATI-1645屬于第四代II類衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM），由Antios Therapeutics公司2021年11月從San Raffaele Hospital (OSR)、Istituto Nazionale Genetica Molecolare (INGM) 和 IRBM/Promidis收購獲得，目前均處于臨床前研究階段。ATI-1428和ATI-1645源自一種新型化學(xué)骨架，在HBV感染小鼠模型中可防止空衣殼的異常堆積和相關(guān)T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷。
06?TCR雙特異性抗體
Lion TCR公司公布了一款靶向HBV的TCR雙特異性抗體，開發(fā)用于治療慢性乙型肝炎，目前處于臨床前階段。
07?HEC96719
廣東東陽光藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的FXR激動(dòng)劑HEC96719之前正在開發(fā)用于非酒精性脂肪性肝炎（II期），在2022年歐肝會(huì)上，研究人員首次公布了HEC96719針對(duì)乙肝病毒的臨床前研究數(shù)據(jù)：HEC96719在HBV感染的PHH模型中具有顯著的抗病毒活性，其對(duì)HBV DNA、HBeAg、HBsAg和HBV RNA 的平均EC50值分別為< 0.001 μM、0.001 μM、0.003 μM和< 0.001 μM；在AAV/HBV小鼠模型中，HEC96719呈劑量依賴性地降低HBV相關(guān)療效指標(biāo)，治療56天后0.5 mg/kg劑量組血清HBV DNA、HBeAg、HBsAg平均降幅分別為0.51 log、0.30 log、0.26 log，而2 mg/kg劑量組分別為1.34 log、0.50 log、0.61 log。
08?GSK3228836+GSK3965193
Bepirovirsen（GSK3228836, GSK836）是葛蘭素史克研發(fā)的一種反義寡核苷酸藥物，GSK3965193是葛蘭素史克研發(fā)的一種非典型poly (A)?聚合酶5和7（PAPD5/7）的小分子抑制劑。2022歐肝摘要公布了一項(xiàng)在AAV-HBV 小鼠模型中聯(lián)用GSK3965193和GSK3228836的臨床前研究結(jié)果，顯示GSK3965193單藥治療28天可使HBsAg水平降低高達(dá)1 log，GSK3228836單藥治療21天可使HBsAg水平降低高達(dá)2 log，兩者聯(lián)用超過28天可使HBsAg水平降低高達(dá)3 log。
GSK3228836的IIb期臨床研究B-clear在歐肝會(huì)上公布了中期結(jié)果，對(duì)于初治患者和核苷經(jīng)治患者，采用GSK3228836 300 mg/周一次（第4天和第11天使用負(fù)荷劑量）治療24周達(dá)到HBsAg清除且HBV DNA陰性的比例分別為29%和28%，但從2-4組的結(jié)果上可發(fā)現(xiàn)，若GSK3228836減量或停藥，已經(jīng)發(fā)生HBsAg清除的患者會(huì)逐步發(fā)生HBsAg復(fù)陽，因此其持久性有待繼續(xù)考察。另外，GSK還開發(fā)了PK/PD模型以為III期研究做決策。本次會(huì)議暫未披露GSK3228836與聚乙二醇干擾素α聯(lián)合治療的II期臨床結(jié)果。
注：部分信息參考小番健康、肝臟時(shí)間。
往期內(nèi)容請(qǐng)點(diǎn)擊
【新藥進(jìn)展】全球乙肝新藥進(jìn)展（更新至2022年5月，獨(dú)家整理）
【新藥進(jìn)展】全球乙肝新藥進(jìn)展（更新至2022年4月，獨(dú)家整理）
